Рост доли высокоактивных фармацевтических субстанций при разработке новых лекарственных средств предъявляет особые требования к безопасности производства. Эти вещества характеризуются крайне низкими допустимыми уровнями воздействия на персонал (PDE < 1 мкг/м³), высокой канцерогенностью и токсичностью. Любая утечка пыли, даже в микроскопических количествах, может привести к необратимым последствиям для здоровья персонала, а также к перекрестному загрязнению продукции. Традиционные подходы к производству – открытые операции, ручная очистка, использование стандартного оборудования и средств индивидуальной защиты – неприменимы для производства уровня OEB 4-5.
Единственным надежным решением является принцип полной изоляции, создающий физический барьер между оператором и веществом на всех этапах производственного процесса. В данной статье будет рассмотрено готовое технологическое решение для организации безопасного и эффективного производства твердых лекарственных форм OEB 4-5 – от взвешивания сырья до упаковки.
Ключевой принцип организации такого производства – создание непрерывной замкнутой линии, где продукт на всех технологических этапах не контактирует с производственной средой и персоналом. Это достигается за счет использования изоляторов и оборудования в изолированном исполнении, объединенных в единую систему. Такой подход обеспечивает не просто соответствие нормативам, а реализацию концепции «нулевой экспозиции», при которой риск воздействия на оператора сведен к минимуму.
ПРОБЛЕМЫ ТРАДИЦИОННОГО ПОДХОДА К ПРОИЗВОДСТВУ ВЕЩЕСТВ КЛАССА OEB 4-5
Многие фармацевтические предприятия пытаются адаптировать традиционные линии, разработанные для производства обычных лекарственных средств, для выпуска высокоактивных препаратов. При таком подходе производитель неизбежно сталкивается с рядом проблем:
- Сложность интеграции – оборудование не образует единого замкнутого контура, требуя дополнительного контроля и повышая риски утечек на стыках технологических операций;
- Перекрестное загрязнение – открытые операции и ручная очистка приводят к остаточному загрязнению поверхностей оборудования, что критично при выпуске высокоактивных препаратов и требует сложных процедур очистки;
- Недостаточная защита персонала – невозможно полностью исключить ингаляционное или дермальное воздействие при работе с веществами, что создает кумулятивный риск для здоровья операторов;
- Длительные сроки валидации – отсутствие стандартизированных решений увеличивает сроки квалификации оборудования и валидации производственных процессов;
- Низкая гибкость – такие линии не подходят для работы с различными видами препаратов, требуя значительных модификаций и переналадки при смене продукта, что снижает операционную эффективность.
Без осуществления полной изоляции на уровне технологического процесса невозможно гарантировать соответствие требованиям безопасности при работе с высокоактивными фармацевтическими субстанциями категорий OEB 4-5.
Основные преимущества изолированного решения:
- Гарантированная безопасность персонала: Полное исключение воздействия опасных веществ на персонал, что особенно критично для уровня OEB
- Защита продукта: Устранение риска перекрестного загрязнения между различными продуктами и партиями для обеспечения стабильного качества готовой продукции.
- Снижение операционных затрат: Отсутствует необходимость в использовании средств защиты, упрощение требований к системам вентиляции и классу чистоты помещений.
- Упрощение валидации: Стандартизированные решения для каждого производственного этапа с предварительно разработанной документацией (DQ/FAT/SAT/IQ/OQ) упрощают процесс квалификации.
На каждом этапе необходим свой уровень защиты – он напрямую зависит от состояния вещества и вида операции.
Таблица 1. Уровни OEB на разных этапах производства
| Этап производства | Уровень OEB | Обоснование |
| Взвешивание/Измельчение/ Просеивание | 4-5 | Высокая дисперсность порошка, риск аэрозоля |
| Грануляция (сухая/влажная) | 4-5 | Работа с порошком, возможно пылеобразование |
| Таблетирование/Капсулирование | 4-5 | Продукт в дозированной форме, но риск пылеобразования сохраняется |
| Покрытие таблеток | 4 | Риск при распылении покрытия на таблетки |
| Блистерная упаковка/Упаковка в банку | 3 | Минимальный риск для персонала |
| Картонажная упаковка | 1-2 | Нет контакта с активным веществом |
Изолятор для подготовки сырья
Линия влажной грануляции в изоляторе
ОБОРУДОВАНИЕ ДЛЯ КРИТИЧНЫХ СТАДИЙ ПРОИЗВОДСТВА: ОТ СЫРЬЯ ДО УПАКОВКИ
Для обеспечения безопасного производства при работе с высокоактивными и токсичными веществами необходимо специальное технологическое решение на каждом этапе. Само по себе оборудование представляет собой лишь компонент общей системы, и его интеграция в линию требует тщательного проектирования.
Этап подготовки сырья
Начальные стадии производства, такие как измельчение, просеивание, взвешивание и отбор проб – этап с максимальным риском, так как субстанция находится в виде мелкодисперсного порошка с высокой возможностью пылеобразования. Для этих целей применяются изоляторы класса OEB 4-5, оснащенные перчаточными портами для безопасного проведения работ. Конструкция включает встроенные системы взвешивания, устройства для отбора проб, а также системы мойки на месте (WIP), которые позволяют производить полную очистку внутренних поверхностей без разбора оборудования и контакта оператора с остаточными количествами опасных веществ.
Этап грануляции
Грануляция традиционно относится к наиболее сложному этапу, так как она связана с работой с большими объемами порошкообразных материалов. Существует два основных решения по обеспечению безопасности:
- Изолированное исполнение отдельных единиц оборудования Оборудование (грануляторы, смесители, сушки) устанавливаются внутри герметичного изолятора или оснащаются защитным кожухом, загрузка и выгрузка продукта осуществляется через системы безопасной передачи. Все установки работают под отрицательным давлением, оснащены HEPA-фильтрацией и системой Данное решение обеспечивает высокий уровень защиты для каждой отдельной операции, но требует большего количества ручных манипуляций.
- Линия грануляции в замкнутом исполнении «Close Loop»
Все технологическое оборудование объединено в единую герметичную систему, которая обеспечивает непрерывность технологического процесса при сохранении полной изоляции. Продукт перемещается между модулями автоматически вакуумным или пневматическим способом без какого-либо контакта с окружающей средой.
Таблеточный пресс EP 200 WIP в изоляторе OEB 5
Линия влажной грануляции в изоляторе
Выбор между изолированным исполнением оборудования и замкнутой линией зависит от нескольких факторов:
- Масштаб производства: Линия грануляции в замкнутом исполнении используется для крупносерийного производства; изолированное исполнение подходит для пилотного производства.
- Уровень опасности вещества: Для веществ с предельно низкими пределами воздействия (OEB 5) рекомендовано использование полностью автоматизированных замкнутых систем, исключающих какие-либо любые ручные операции.
- Гибкость: Изолированные единицы оборудования обеспечивают большую гибкость при частой смене продуктов или производстве малых партий.
Этап приготовления готовой лекарственной формы
На этапе таблетирования и капсулирования также сохраняется риск пылеобразования. Для обеспечения безопасности на этом этапе применяется оборудование в изолированном исполнении: таблеточные прессы и капсулонаполняющие машины помещаются в герметичные защитные кожухи с отрицательным давлением и оснащаются системами пылеудаления в зонах максимального пылеобразования (например, у пуансонов и матриц).
Современные решения оснащаются системами непрерывного мониторинга параметров процесса и встроенными устройствами отбора проб готовой продукции, что позволяет осуществлять полноценный контроль качества без нарушения целостности защитного барьера.
Таблица 2. Пример технологической линии для производства таблеток OEB 5
| Этап производства | Оборудование (исполнение) | Ключевая функция безопасности |
| Взвешивание/ Отбор проб | Изолятор OEB 5 | Полная изоляция, WIP |
| Грануляция | Линия грануляции Close Loop OEB 5 | Замкнутый цикл, WIP |
| Таблетирование | Таблеточный пресс в изолированном исполнении OEB 5 | Изоляторный кожух, WIP |
| Нанесение покрытий | Коатер OEB 4 | Изолированное исполнение, WIP |
| Первичная упаковка | Блистерная машина в изоляторе OEB 3 | Защита от пыли и крошек |
Этапы упаковки
На завершающих стадиях производства, когда активное вещество уже заключено в твердую форму и герметично упаковано (в блистер или банку), уровень риска для персонала снижается. Но для обеспечения целостности всего производственного процесса и предотвращения распространения даже минимальных количеств вещества требования к изоляции сохраняются.
Блистерные машины и линии фасовки в банки интегрируются в изоляторы класса OEB 3 c HEPA-фильтрацией и системами контроля давления. Это гарантирует, что даже при работе с препаратами категории OEB 5 весь производственный цикл – от подготовки сырья до выхода готовой упакованной продукции – полностью изолирован от производственной среды и персонала.
Организация изолированной линии требует не просто поставки оборудования, а тщательного проектирования как единой технологической системы. В таблице представлен пример типового решения для производства таблеток кате- гории OEB 5.
Компания ООО «АИКС ЛАБ» предлагает готовое технологическое решение для выпуска высокоактивных и токсичных твердых лекарственных форм от ведущих индийских производителей, которые специализируются на решениях для работы с веществами категории OEB 4-5:
- DOW Engifab – специализируется на разработке и производстве изоляторов для работы с высокоактивными и токсичными веществами, стерильными продуктами. Компания предлагает решения «под ключ» – от решения для разработок до промышленных масштабов.
- Gansons – компания предлагает решения для подготовки сырья и покрытия таблеток. Все оборудование доступно в изолированном исполнении, сертифицированном для работы с высокоактивными субстанциями (OEB 4-5), обеспечивая безопасность операторов и защиту продукта.
- Parle – производитель широкого спектра оборудования для изготовления готовых лекарственных форм – таблеточные прессы и капсулонаполняющие машины в изолированном исполнении OEB 4-5.
- Elmach – эксперт в области упаковочного оборудования – блистерные и картонажные машины.
Наша компания обеспечивает полный цикл – от разработки проекта и поставки до ввода в эксплуатацию и валидации. Сотрудничество с ведущими производителями, обладающими компетенциями в области проектирования, интеграции таких решений, позволяет создать безопасное и современное производство.
***
ООО «АИКС ЛАБ»
115114 г. Москва, Дербеневская наб., 11, БЦ «Полларс»
Тел.: +7 (495) 112-02-29
E-mail: info@aixlab.ru
Сайт: https://aixlab.ru/
