Юрий Сандлер
Генеральный директор
ООО «Сайп Консалтинг»
Рамазанова Марьям, директор департамента проектов по GMP процессам ООО «Сайп Консалтинг»
QbD: Качество через проектирование – Этапы Перехода от Фармацевтической разработки к опытно-промышленным и затем к коммерческим сериям.
В ходе фармацевтической разработки определение CQAs является следующим этапом после определения целевого профиля качества продукта QTPP и до начала планирования экспериментов (Design of Experiments).
Критический показатель качества (CQA) (Critical Quality Attribute) – физические, химические, биологические или микробиологические свойства или характеристики, которые должны находиться в соответствующем пределе, диапазоне или иметь соответствующее распределение, чтобы обеспечить желаемое качество препарата.
Значимость определения показателей качества в ходе фармацевтической разработки и выделение из их числа критических показателей качества состоит в том, что данные показатели не только будут установлены в спецификации на готовый продукт, но и составят основу для дальнейшей стратегии контроля, и являются измеримыми параметрами в ходе экспериментов для определения возможного влияния на эффективность лекарственного препарата и безопасность пациентов согласно целевому профилю качества продукта (QTTP).
В ходе фармацевтической разработки для дальнейшего планирования экспериментов и выявления влияния показателей качества материалов и параметров процесса первоначально необходимо определить – «выходы», оценка которых будет проведена с использованием инструментов статистического анализа.
В качестве «выходов» при планировании экспериментов устанавливаются физические и химические параметры из QTTP.
Определение CQAs для конкретного лекарственного препарата зависит от его формы, пути введения, активных фармацевтических субстанций (АФС), входящих в состав лекарственного средства, первичных упаковочных материалов и предполагаемого использования.
Например, показатель качества осмоляльности/осмолярности является критическим параметром качества для офтальмологических, ряда назальных, ингаляционных, инфузионных лекарственных препаратов, рентгеноконтрастных препаратов и лекарственных препаратов для интратекального введения, поскольку характеризует не только их качество, но и безопасность, и гарантию отсутствия различных осложнений. Физиологическая переносимость парентеральных лекарственных препаратов большого объема в клинической практике в значительной степени определяется осмотическим действием растворенных веществ [4].
Некоторые общие категории показателей качества, которые в дальнейшем могут быть определены как критические:
Для всех лекарственных форм:
- Идентификация: идентификация АФС, входящих в состав.
- Чистота: отсутствие примесей (например, остаточных растворителей, тяжелых металлов, продуктов деградации).
- Количественное содержание: количественное определение АФС.
- Микробиологические показатели качества: отсутствие или наличие допустимого уровня микроорганизмов.
- Стерильность (для стерильных препаратов): отсутствие жизнеспособных микроорганизмов.
- Стабильность.
Рис. 1. Важнейшие этапы разработки лекарственного средства на основе QbD
Дополнительные показатели качества в зависимости от лекарственной формы:
- Твердые лекарственные формы (таблетки, капсулы):
— Растворимость: скорость и степень растворения АФС.
— Однородность: равномерность содержания АФС в отдельных дозовых единицах.
-Твердость/распадаемость: механическая прочность и способность распадаться.
— Внешний вид: цвет, форма, размер, запах.
- Жидкие лекарственные формы (растворы, суспензии):
— Внешний вид: цвет, прозрачность, наличие частиц.
— pH: Кислотность/щелочность раствора.
— Вязкость.
- Полутвердые лекарственные формы (мази, кремы):
— Внешний вид: однородность, консистенция.
- Биологические лекарственные препараты:
— Активность.
— Чистота: отсутствие примесей белков или других веществ.
— Иммуногенность: способность вызывать иммунный ответ.
Процесс установления CQAs:
Определение CQAs является одним из важнейших этапов фармацевтической разработки лекарственного препарата и включает в себя:
- Анализ рисков: Идентификация потенциальных рисков, связанных с качеством препарата.
- Научное обоснование: Объяснение того, почему выбранные характеристики являются критическими для безопасности и эффективности препарата.
- Контроль качества: Разработка методов контроля для мониторинга CQAs на всех этапах производства и хранения.
Определение CMAs и CPPs на ранних и последующих стадиях фармацевтической разработки является важным этапом процесса QbD для определения того, какие параметры должны быть использованы в качестве входных переменных для управления CQAs и поддержания их в заданном диапазоне параметров качества и безопасности.
Определение CQAs проводится с учетом их взаимосвязи с конкретными входными переменными производственного процесса – параметрами процесса (PPs) и показателями качества материалов (MAs).
На первоначальном этапе проводится предположение о влиянии или взаимосвязи между показателями качества продукта QAs, показателями качества материала (MAs) и параметрами процесса (PPs). Дальнейшая экспериментальная наработка и статистическая оценка для подтверждения взаимосвязи.
Промежуточные этапы определения CQAs могут быть связаны с этапами изучения и получения новых данных о продукте в ходе разработки состава или отдельных компонентов и влияния исходных материалов (CMA):
- Активная фармацевтическая субстанция
- Вспомогательные вещества
- Промежуточные продукты
Элементы процесса разработки лекарственных средств, которые могут повлиять на CQAs:
- Выбор действующих веществ в составе
- Выбор вспомогательных веществ в составе
- Концентрации веществ в составе
- Процесс получения фармацевтической субстанции или лекарственного препарата
- Выбор процесса
- Метод обработки или последовательность операций
- Настройки технологического оборудования
- Выбор материалов и реактивов
- Исследование параметров процесса
- Выбор нормальных рабочих диапазонов
- Выбор подтвержденных допустимых диапазонов
- Критические параметры в аналитических методиках
Применение принципов «Качество через проектирование» (QbD) основано на оценке риска с целью:
- приоритизации при построении и плана экспериментов;
- определения взаимосвязей между показателями качества материала, параметрами процесса и показателями качества АФС или лекарственного препарата.
Первоначальное определение CQAs проводится до начала утверждения/ разработки состава лекарственного препарата, рабочей группы до начала разработки:
- определяют все показатели качества лекарственного препарата, включая физические свойства, подлинность, количественное определение, однородность дозирования, растворение и высвобождение лекарственного вещества, продукты разложения, остаточные растворители, содержание влаги, микробиологическую чистоту и т.д.;
- выявляют CQAs на основе тяжести вреда для пациента (безопасность и эффективность) в результате несоблюдения критериев приемлемости для данного показателя качества.
Потенциальные критические параметры качества лекарственного препарата могут быть получены из набора стандартных ожиданий в отношении качества, которые могут служить основой для разработки спецификации на продукт.
CQAs лекарственных препаратов включают свойства, которые передают желаемые качество, безопасность и эффективность.
Исходный перечень потенциальных параметров может быть значительным, но по мере углубления знаний о процессе может быть сокращен.
В процессе фармацевтической разработки состава и процесса перечень может уточняться в ходе проведения экспериментов для определения значения индивидуальных переменных и потенциальных взаимодействий. Выявленные критические показатели качества (CQAs) могут сразу же быть подвергнуты дальнейшему изучению для достижения более высокого уровня понимания процесса.
Рисунок 2. Подход к определению критических показателей качества (CQAs)
Рисунок 3. Анализ дерева решений CQA (PQLI ISPE)
Рисунок 4. Элементы предварительных знаний, необходимых для оценки риска CQA
ОЦЕНКА РИСКОВ ПРИ ОПРЕДЕЛЕНИИ CQAs
В начале разработки продукта или процесса с подходом «Качество через проектирование» (QbD) следует использовать оценку рисков в сочетании с предварительными знаниями для установления первоначального перечня потенциальных CQAs и их критериев приемлемости.
CQAs определяются с помощью итеративного непрерывного процесса управления рисками для качества, который является неотъемлемой частью регистрационного досье. В ходе разработки продукта и процесса, который носит итерационный характер, проводится изучение, подтверждение или установление критериев приемлемости для тех показателей, которые определены как критические.
На данном этапе проводится
- анализ и исключение показателей качества, не оказывающих влияния на эффективность и безопасность;
- определение тех показателей, для которых в ходе проведения эксперимента будет определяться влияние параметров процесса и исходного сырья и материалов.
Для проведения оценки рисков должны использоваться предварительные знания о продукте:
- из научных литературных источников;
- о молекуле-мишени, разработке молекул;
- токсикологические исследования и доступные клинические или доклинические исследования; результаты анализов in vivo и in vitro;
- из технологического опыта на основе имеющейся линейки выпускаемых продуктов;
- из личного опыта или предыдущей работы над похожим проектом персонала, занимающегося фармацевтической разработкой.
При оценке учитываются два фактора:
- тяжесть последствий;
- уровень неопределенности.
Эти факторы оцениваются с использованием баллов для тяжести (severity) и неопределенности (uncertainty).
Элементы предшествующих знаний взвешиваются при определении показателя неопределенности. По мере развития знаний о продукте критичность определенных характеристик (CQAs) может изменяться, и оценку критичности следует повторять с интервалами в ходе фармацевтической разработки.
Продукт, о котором ранее не было известно, получил бы самый высокий балл неопределенности, в то время как продукт с существующими клиническими данными получил бы низкий балл неопределенности.
МЕТОДЫ ОЦЕНКИ РИСКА
Перед проведением оценки рисков может быть проведен этап оценки с использованием метода SWIFT (Structured what-if technique – структурированный анализ методом «что, если?»), исключительно по величине тяжести риска причинения вреда пациенту.
По каждому показателю задаем вопрос: «Что будет происходить с человеком, принявшем препарат, не соответствующий по показателю [Наименование показателя]?».
Например, если оболочка таблетки несет защитные функции, то ее целостность может оказывать влияние на безопасность препарата; в случае если оболочка несет только маркетинговые функции или помогает визуально отличить одну дозировку от другой, то ее целостность и равномерность нанесения не влияет на эффективность и безопасность, но покупатель (пациент) может отнести данный препарат к фальсификату, соответственно, в данном случае может возникнуть репутационный риск для компании. Таким образом, равномерность нанесения оболочки может стать предметом эксперимента и затрат ресурсов только в том случае, если руководство компании решит нести затраты на устранение репутационных рисков. В качестве CQAs могут быть определены также размеры таблетки, прочность, истираемость.
На данном этапе проводится анализ и исключение показателей качества, не оказывающих влияния на эффективность и безопасность и определение тех показателей, на которые в ходе проведения эксперимента будет определяться влияние параметров процесса и исходных веществ.
Для проведения балльной оценки может быть введена шкала для каждого из показателей:
Тяжесть (Severity)
Мера тяжести также описывает степень влияния CQA на безопасность, эффективность и качество продукта для пациента.
Тяжесть можно ранжировать, например, от «нежелательного явления» до «отсутствия влияния на качество», тем самым создавая несколько вариантов критичности для всех показателей качества.
Неопределенность (Uncertainty) Это «неизвестный» уровень понимания, при котором изменчивость параметра качества или параметра процесса влияет на тяжесть (severity) и/или вероятность (probability) риска на безопасность и эффективность для пациента, а также на качество продукта.
Вероятность (Probability)
Это вероятность возникновения того, что показатель качества или параметр процесса повлияют на безопасность, эффективность и качество лекарственного препарата. В работе по оценке риска измерение вероятности часто является функцией подсчета баллов.
Обнаруживаемость (Detectability) Способность найти или определить
существование, наличие или факт опасности. Способность обнаруживать, когда что-то может пойти не так, часто снижает вероятность того, что опасность повлияет на качество.
Прямую связь между тем, что может пойти не так, безопасностью и эффективностью для пациента может быть трудно продемонстрировать, и, следовательно, необходимо учитывать фактор «неопределенности». В результате такой работы должны быть выявлены потенциальные CQAs с соответствующим ранжированием.
Баллы оценки тяжести, неопределенности, вероятности и обнаружения показателей качества материала и параметров процесса, в сочетании с матрицей оценки риска, обеспечивают численные результаты оценки риска и, следовательно, присвоение критичности.
Качество обоснования сценариев оценки рисков и детальное описание показателей качества материалов, а также параметров процесса лежат в основе подхода к присвоению критичности и ее ожиданиям в отношении того, как присвоенная критичность будет влиять на продукт и процесс. Например, характеристики материала и параметры процесса могут быть оценены как влияющие на CQA лекарственного препарата. Если в экспериментах влияние выражено количественно, многофакторное взаимодействие этих характеристик и параметров может быть использовано для установления проектного поля.
Пример взаимосвязи между QTTP и CQA в начале и конце разработки (из ISPE Guide Series: PQLI® from Concept to Continual Improvement, Part 1 – Product Realization using Quality by Design (QbD): Concepts and Principles, Table 3.4)
| QTPP |
Возможные CQAs в начале |
CQAs в конце |
| Продукты разложения соответствуют критериям Q3B (R2) |
Содержание примеси «w»
составляет 0,5%, что соответствует уровню, определенному в
исследованиях токсичности.
«w» встречается в исследованиях ускоренной стабильности
лекарственного вещества и
является продуктом разложения лекарственного вещества и
потенциальным лекарственным средством CQA. |
Примесь «z» не является продуктом разложения, поскольку не
наблюдается увеличения результатов долгосрочных, ускоренных
исследований или исследований стрессоустойчивости лекарственного средства, а также увеличения результатов ускоренных исследований лекарственных субстанций.
Это не CQA продукта разложения, а CQA примеси лекарственного
вещества.
Уровень «w» является CQA, поскольку он повышается в ходе
ускоренных исследований и исследований долгосрочной стабильности лекарственного средства, но менее чем до 0,5% в течение
предполагаемого срока годности. |
Рисунок 5. Последовательность процессов при определении CQA. (Аббревиатуры: QTPP – Quality Target product Profile, RRF – Risk Ranking and Filtering, CQA – Critical Quality Attribute, PC – Process Characterization, PV – Process Validation, CPP – Critical Process Parameter)
Потенциальный продукт разложения «z» не является CQA, образующимся при производстве и хранении лекарственного средства, поскольку исследования показывают, что это не продукт разложения, обнаруживаемый при стрессовых испытаниях, ускоренном или длительном хранении лекарственного средства.
Это пример, когда на этапе изучения продукта расширены знания о продукте, которые изменили оценку «неопределенности» потенциального CQA с «это может быть» продуктом разложения на «это не продукт разложения». Примесь «z» все еще потенциально может нанести «вред» пациенту и является CQA, как примесь от синтеза. Примесь «z» должна контролироваться как примесь. Продукт разложения «w» является CQA лекарственного средства, поскольку его уровень повышается во время хранения продукта, и важно убедиться, что его уровень не превышает критерий приемлемости, указанный в спецификации.
Управление рисками качества обычно используется для выявления областей разработки с риском для CQAs. В ходе экспериментов также устанавливают оптимальные значения и приемлемые границы (диапазоны) изменения, что позволяет установить контроль над этими показателями. Если в ходе работы рабочей группы прямая связь не установлена, нормы для таких критериев могут основываться на предварительных знаниях (например, фармакопейных статьях) или на процессах / деревьях решений согласно ICH Q3A, Q3B и Q6. Критерии приемлемости для всех критических показателей качества (CQA) лекарственного препарата, установленные при разработке, должны быть гарантированы в течение всего срока годности продукта.
УПРАВЛЕНИЕ ИЗМЕНЕНИЯМИ ЦЕЛЕВЫХ ДИАПАЗОНОВ CQAS ПОСЛЕ ЗАВЕРШЕНИЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК ПРОЦЕССА
Критические показатели качества (CQAs) и его диапазоны в ходе фармацевтической разработки от ранней до поздней стадии могут претерпевать изменения после проведения экспериментов по определению параметров процесса.
CQAs лекарственного препарата на стадии окончания фармацевтической разработки отражаются в спецификации на готовый продукт и в Стратегии контроля.
Итоговое определение СQAs в составе регистрационного досье оформляется в разделах регистрационного досье в соответствии с Решением Совета ЕЭК от 3 ноября 2016 г. № 78 «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения».
Компания ООО «Сайп Консалтинг» оказывает услуги по внедрению стратегии и подхода QbD при разработке и внедрении АФС и лекарственных препаратов, по сопровождению и поддержке проектов, связанных с внедрением стратегии QbD, и по построению процессов со стадии разработки до регистрации с последующим сопровождением вашего продукта.
ООО «Сайп Консалтинг»
Адрес офиса SIPE CONSULTING в России: г. Москва, ул. Горбунова, д. 2, стр. 3, А300
Адрес офиса SIPE CONSULTING в Казахстане: г. Караганда, ул. Ермекова, стр. 29, 307
Телефон:+7 (495) 740-20-06
E-mail: info@sipeconsult.com
Сайт: https://sipeconsult.com/
Реклама, ООО «Сайп Консалтинг», Маркер: 2Ranyo7ZC97
***
[1] ICH Q8 Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения (ICH) – Руководство Q8 (R2) по фармацевтической разработке ICH Q8
[2] PQLI Guide: Part 1 – Product Realization using QbD: Concepts & Principles, Product Quality Lifecycle Implementation ISPE Guide Series
[3] PQLI Guide: Part 2 – Product Realization using QbD: Illustrative Example, Product Quality Lifecycle Implementation ISPE Guide Series. [4] Е.Л. Ковалёва, А.К. Шестакова, К.С. Архипова, Л.В. Полтева, ФГБУ «НЦЭСМП» Министерства здравоохранения РФ. Требования к качеству жидких лекарственных препаратов по показателю «Осмоляльность» // Фармация. – 2022. – т. 71, № 1
При конструировании упаковки можно отталкиваться от известного размера пачки, который задает заказчик или же от размера содержимого, тогда размер пачки будет верно рассчитан конструктором.
Ответим на все Ваши вопросы:
