Чистое помещение (Clean rooms) – искусственная контролируемая среда, специально спроектированная для минимизации концентрации загрязняющих веществ в воздухе, таких как пыль, переносимые по воздуху микробы и аэрозольные частицы.
Главная задача при эксплуатации функционирующего чистого помещения – поддержание в нем соответствующей чистоты.
Чем чувствительнее к контаминантам производимая продукция или производственный процесс, тем выше требования к уровню чистоты воздушного пространства.
На сегодняшний день без чистых помещений невозможно представить такие отрасли промышленности, как электроника, аэрокосмическая отрасль, производство медицинского и лабораторного оборудования, биотехнологии и, безусловно, фармацевтическая промышленность.
Фармацевтическая промышленность – наиболее чувствительная отрасль с точки зрения ответственности за качество содержания и эксплуатации чистых помещений, ведь на кону стоит здоровье и жизнь человека. Даже незначительные нарушения и отклонения от принятых норм и стандартов, в вопросах обслуживания чистых помещений и условиях работы в них, могут нанести непоправимый вред не только потребителю, но и фармацевтическому производителю.

КЛАССЫ ЧИСТОТЫ ПОМЕЩЕНИЙ
Дифференциация классов чистоты помещений выполняется исходя из количества частиц заданного размера на одну единицу воздуха.
Являясь важнейшей характеристикой чистых помещений, этот параметр регулируется стандартом ISO 14644–1, принятым в РФ как ГОСТ Р ИСО 14644–1–2017 «Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды, часть 1. Классификация чистоты воздуха по концентрации частиц». Настоящий стандарт включает в себя чистые помещения классов ISO 1–9, где класс ISO 1 является самым чистым, а класс ISO 9 – самым грязным классом (тем не менее такое помещение все равно чище обычного помещения).
Кроме того, чистые помещения должны соответствовать установленным отраслевым и региональным стандартам. Например, в фармацевтической промышленности применяется Руководство по надлежащей производственной практике ЕС (А-В-С-D).

ЧЕЛОВЕК – ОСНОВНОЙ ИСТОЧНИК ЗАГРЯЗНЕНИЯ
Несмотря на то, что уровень загрязнения воздуха зависит от происходящих в помещении процессов, из-за которых образуются частицы самым большим источником загрязнения, безусловно, является человек.
Человек не может быть стерильным и даже когда он неподвижен, он продолжает распространять вокруг себя десятки миллионов частиц различного размера (частицы омертвевшей кожи, волос), микроорганизмов и других загрязняющих веществ.
Поскольку полностью устранить человека из процесса фармацевтического производства невозможно, следует понимать, что ключевой способ контроля этого вида загрязнений в чистых помещениях заключается в использовании специальной технологичной одежды, которая будет выполнять роль фильтра.
Если сотрудники фармацевтического предприятия, работающие в зоне чистых помещений, не будут одеты соответствующим образом, то прекрасно сконструированное и оснащенное чистое помещение высокого класса в считанные минуты превратится в обычное бытовое помещение.

ОДНОРАЗОВАЯ СПЕЦОДЕЖДА
Важно учитывать качество используемой спецодежды, чтобы она могла выполнять свои ключевые функции:

1. Защищать технологические процессы, продукты и окружающую среду от загрязнений, выделяемых человеком;
2. Оберегать человека от вредного влияния окружающей среды, в т. ч. от технологических процессов, используемых в нем материалов и продуктов производства;
3. Создавать и поддерживать комфортные условия для персонала.

Основная доля успеха в выполнении ключевых функций спецодежды для чистых помещений приходится на структуру и качество используемого в изготовлении спецодежды материала.
В производстве спецодежды для чистых помещений используют нетканые материалы из синтетических непрерывных (филаментных) нитей. Чаще других используются полиэфирные ткани. Такие материалы имеют минимальное собственное пыление и высокую абразивную устойчивость, а также удовлетворительные антистатические свойства.
Необходимо обращать внимание на тот факт, что одежда для чистых помещений, будучи фильтром загрязнений, имеет высокие значения теплового сопротивления и препятствует нормальному воздухо- и теплообмену между человеком и окружающей средой. Значит, помимо кондиционирования воздуха в чистом помещении стоит обращать внимание на свойства ткани, особенно на паропроницаемость (сколько лишней энергии из пододёжного пространства может выпустить ткань). Нарушение подобного процесса приводит к дискомфорту, снижению внимания человека, повышенной потливости, что увеличивает уровень загрязнения в чистом помещении и уменьшает качество работы персонала.
Вот почему так важен обдуманный подход к выбору спецодежды для чистых помещений, который должен основываться на качестве материала, эргономичности кроя и подтвержденных физико-механических свойствах изделия.

ОДНОРАЗОВАЯ СПЕЦОДЕЖДА ISOGARM™
В 2021 году компания Cleantech^® запустила собственное российское производство высококачественной одноразовой спецодежды для чистых помещений класса ISO 4 (GMP A-B) – Isogarm™, отвечающей всем сов-ременным требованиям, предъявляемым к такому типу спецодежды.
По своему качеству спецодежда Isogarm™ не уступает, а в некоторых случаях даже превосходит мировые бренды одноразовой спецодежды.
КАЧЕСТВО ИСПОЛЬЗУЕМЫХ МАТЕРИАЛОВ
Основную роль в уровне качества любой одноразовой спецодежды для чистых помещений играют свойство и структура используемого материала.
Специалисты компании Cleantech^® разработали оптимальный для одноразовой спецодежды материал AirCleanTech™, который надежно защищает как человека, так и производственные процессы, и при этом минимально препятствует нормальному воздухо- и парообмену.
Материал AirCleanTech™, из которого производится спецодежда Isogarm™, – это современный нетканый мембранный материал, который имеет оптимальное соотношение плотности, легкости, прочности, воздухо-и парообмена. Материал AirCleanTech™ прошел все необходимые испытания физико-механических свойств.

Кроме того, материал AirCleanTech™ имеет сверхнизкое выделение частиц, что снижает риски контаминации чистых помещений.
Работать в спецодежде из такого материала не только безопасно, но и комфортно.

ОРГАНИЗАЦИЯ ПРОИЗВОДСТВЕННОГО ПРОЦЕССА
Стоит отметить высокий уровень организации производственного процесса компании Cleantech^®.
Чтобы обеспечить наивысшее качество и чистоту изделий Isogarm™, на производстве, с заданной периодичностью, контролируются все критические параметры среды. Компания придерживается строгих стандартов качества на каждом производственном этапе, а выпускаемую продукцию сертифицируют органы государственного контроля.
В производстве спецодежды Isogarm™ используется современное безмаслянное швейное оборудование. Само производство спецодежды организовано в чистых помещениях класса чистоты ISO 7 (GMP C-D), а упаковка происходит в помещениях класса чистоты ISO 4 (GMP A-B). Это позволяет соблюдать сверхнизкое содержание и выделение частиц, а также сверхнизкую бионагрузку перед стерилизацией.

ВАЛИДАЦИЯ ПРОЦЕССА СТЕРИЛИЗАЦИИ
Стерильные изделия – это изделия свободные от жизнеспособных микроорганизмов. Производство одноразовой спецодежды для чистых помещений происходит в контролируемых условиях с соблюдением всех необходимых правил и требований к чистоте и гигиене, что минимизирует случайную контаминацию продукции, но даже в таких случаях, когда производственный процесс стандартизирован, производимая продукция может содержать определенное (как правило небольшое) количество микроорганизмов перед стерилизацией.
Стандарты и системы управления качеством признают, что эффективность некоторых процессов, применяемых в производстве, не может быть полностью доказана последующими инспекциями и испытанием продукции. Стерилизация продукции является примером такого процесса.
Именно поэтому очень важно, чтобы процесс стерилизации производимой продукции был надлежащим образом валидирован и находился под постоянным контролем. Соответствие данному требованию обеспечивает надежность и воспроизводимость процесса стерилизации, что с достаточной уверенностью обеспечивает минимальный уровень вероятности сохранения микро-организмов в продукции после стерилизации.
Процесс стерилизации спецодежды Isogarm™ валидирован в соответствии с ГОСТ Р ИСО 11137–1–2011. На стерильную продукцию предоставляется протокол, подтверждающий стерильность изделий и гарантирующий уровень обеспечения стерильности 10–6.

КВАЛИФИКАЦИЯ РАБОТАЮЩИХ СПЕЦИАЛИСТОВ
Весь производственный персонал, задействованный в процессе изготовления продукции Isogarm™, имеет высокую квалификацию. Каждый сотрудник производства прошел специальную подготовку и обучение для работы в чистых помещениях и использует средства индивидуальной защиты.

ИНДИВИДУАЛЬНЫЙ ПОДХОД
В силу того, что у каждой фармацевтической компании есть свои особенности и потребности, компания Cleantech^® предоставляет индивидуальный подход к каждому клиенту и готова произвести защитную спецодежду с логотипом компании-заказчика или индивидуальными размерами, учитывая морфологические особенности сотрудников клиента.

СВОБОДНАЯ ЛОГИСТИКА
Производство спецодежды Isogarm™ находится в России в городе Санкт-Петербурге, что позволяет производителю оперативно реагировать на потребности клиента. Процесс производства и доставки продукции максимально оптимизирован, что обеспечивает выгодную стоимость и быструю доставку.

СТАНДАРТ КАЧЕСТВА И КОМФОРТА
Одноразовая спецодежда Isogarm™ соответствует всем современным стандартам качества, безопасности, чистоты и стерильности, что очень важно для высокотехнологичных отраслей промышленности, таких как фармацевтическая, биотехнологическая и микроэлектроника.
Использование на производстве одноразовой спецодежды Isogarm™ улучшает качество работы и, как следствие, производительность персонала, поскольку работать в спецодежде Isogarm™ комфортно и безопасно.
Уникальный материал AirCleanTech™, эргономичный крой и каждая продуманная деталь изделий, делают спецодежду Isogarm™ надежным помощником в реализации амбициозных планов любого фармацевтического предприятия. Комфорт и надежность спецодежды Isogarm™ способны увеличить качество и производительность труда персонала.

Контакты:
ООО «КЛИНТЕХ»
Адрес: Санкт-Петербург, Дорога в Каменку, д. 74, Лит. А, помещение 403
Сайт: https://cleanth.ru/
Е-mail: sale@cleanth.ru
Телефон: +7 812 748 25 15

Маркер: 2RanynKkabr

Преамбула: В соответствии с ISO 14644:2019 и ГОСТ Р ИСО 14644-3-2020, описание процедуры испытания на целостность систем фильтрации при помощи счетчиков частиц стало конкретнее, проще, но всё равно оставляет ряд вопросов и пространство для домыслов. Пройдёмся по ключевым пунктам, заодно сопоставив указанные стандарты с описанием в руководстве ISPE Good Practice Guide: HVAC & Process Equipment Air Filters, раздел 6, который посвящен испытанию фильтров.

Испытание на целостность установленной системы фильтрации является одним из наиболее ресурсоемких в практике квалификации чистых помещений на фармацевтических производствах. Более того, в свете обновленного приложения 1 GMP EU это испытание регламентировано как обязательное в рамках повторной квалификации (реквалификации, см. п. 4.32 [1]), которое следует выполнять каждые 6 месяцев для классов А и B, и каждые 12 месяцев для классов C и D. Новым этот подход не является, за счет ранее существовавших интерпретаций от PIC/S предыдущей редакции приложения 1 GMP EU можно было бы выйти на такую же периодичность и объем испытаний, просто в настоящий момент эти указания закрепили в основном тексте.
Безотносительно нового приложения 1 GMP EU, в 2019 году был обновлён международный стандарт [2], описывающий, в том числе, в п. В.7 данное испытание. Несколько позднее была подготовлена и его российская редакция [3], вступившая в силу в 2021 году и являющаяся идентичной международному стандарту.
Появлению указанных стандартов предшествовала достаточно обширная дискуссия, в т. ч. с участием автора [4], предметом которой было рассматриваемое в данной статье испытание. Сузим фокус. Испытание целостности установленной системы фильтрации с использованием счетчиков частиц, что соответствует современным пунктам стандарта В.7.3 и В.7.4. Коротко о том, почему вызывает интерес этот частный вопрос. Ответ на поверхности: в стандарте, как в предыдущей его редакции, так и в современной, на выбор предложено два метода испытаний – при помощи аэрозольного фотометра, п. B.7.2 (критерий формулируется по массовой концентрации частиц) и при помощи счетчика частиц, пп. В.7.3 и В.7.4 (критерий приемлемости формулируется исходя из счётной концентрации частиц/абсолютного счёта частиц). Критерий приемлемости и расчётные формулы при использовании аэрозольного фотометра представляются простыми – не более 0,01% от подаваемой на вход концентрации тестового аэрозоля допускается обнаруживать при измерении на выходе фильтра. Другой вопрос, что это а) всегда покупка нового оборудования (поскольку аэрозольный фотометр не используются в других испытаниях при квалификации чистых помещений в фармацевтической промышленности); б) величина создаваемой нагрузки в 100–1000 раз больше, чем при использовании метода со счетной концентрацией частиц.
Ранее последние утверждения заставляли автора недоумённо пожимать плечами: почему при таком наличии факторов многими выбор делался в пользу аэрозольного фотометра? Для меня было открытием, что, к примеру, коллеги из Великобритании (в частности Astra Zeneca) при общении на эту тему в принципе не владели методикой расчета критериев по стандарту ISO для счетчиков частиц, т. к. работали исключительно с аэрозольным фотометром. Ведь если в парке оборудования уже есть счетчик частиц (а он обязан быть для проведения испытаний по счетной концентрации, по времени восстановления), если есть генератор аэрозоля и дилютор (которые нужны для испытания по времени восстановления в классах, выше чем A, B) – для чего закупать отдельную единицу оборудования, если оба метода должны быть одинаково рабочими?

Рис. 1. Аэрозольный фотометр 2i c пробоотборником компании ATI (https://www.atitest.com/)

Часть этих сомнений и размышлений хорошо парируются документами IEST [5] и ISPE [6], потому что истина, как это часто случается, находится посередине. На самом деле, для каждого из методов есть свои целевые особенности, в частности, метод с аэрозольным фотометром обладает лучшей селективностью для более высоких классов чистоты (для классов чистоты выше, чем ISO 5). Это означает, что, скажем, потенциально возникающий ложный счет по периметру фильтра в помещениях более высоких классов (ISO 7, ISO 8) при измерениях со счетчиком частиц практически исключен при измерениях с аэрозольным фотометром. Более того, в таблице 1 рекомендованной практики IEST [5] значится, что именно испытания с аэрозольным фотометром рекомендованы в фармацевтической отрасли (собственно, это может служить индульгенцией для британских коллег), хотя уже в руководстве ISPE [6] в п. 6.6.3 история вопроса изложена в более полном варианте. Указывается, что традиционно в фармацевтической отрасли ранее действительно доминировало испытание с аэрозольным фотометром, в то время как в микроэлектронике счетчики нашли свое применение раньше, поскольку масляные аэрозоли с высокой концентрацией там изначально были неприемлемы. На рис. 1 представлен пример аэрозольного фотометра в комплекте с пробоотборником. Дополнительно к нему требуется генератор аэрозолей, способный создать массовую концентрацию порядка от 10 мкг/л до 90 мкг/л [5][6] (не показан на рис. 1).
Но фармацевтическая отрасль постепенно стала применять и метод со счетчиками частиц и только отчасти из необходимости иметь более низкие концентрации тестового аэрозоля, ведь помимо этого имеются и другие ограничения, к которым могут быть отнесены следующие [6]:
Высокотемпературное фильтрационное оборудование: в таких системах, как депирогенизационные туннели масло может оседать на фильтрах и когда система снова начинает работать при повышенных температурах, может наблюдаться воспламенение и формирование дыма.

Рис. 2. Счётчик частиц с дилютором и пробоотборником компании Lighthouse (https://www.golighthouse.com/en/)

Изоляторы: в некоторых случаях удержание масел на НЕРА-фильтрах может влиять на эффективность стерилизации перекисью водорода (VHP). Более частая замена фильтра может быть способом преодоления указанного снижения концентрации паров перекиси водорода (VНP) с каждым последующим циклом стерилизации после испытания фильтра.
ePTFE фильтрующий материал: некоторые формы ePTFE фильтрующего материала являются чувствительными к высоким концентрациям масел, которые могут вызвать резкое увеличение перепада давления. Следует отметить, что имеются и ePTFE фильтры фармацевтического применения, которые являются устойчивыми к высоким концентрациям масел с использованием фотометра.
Гелевые уплотнения и прокладки: РАО и другие масляные аэрозоли оказывают влияние на качество некоторых гелевых уплотнений и/или прокладок НЕРА-фильтров.
И вот, резюмируя в том ключе, что «все профессии нужны, все профессии важны», можно прийти к выводу, что испытания на целостность установленной системы фильтрации базово должны быть одинаково осуществимы с точки зрения методологии и расчета критериев приемлемости. Расчет критериев приемлемости для метода с использованием счетчика частиц был и остается более сложным, чем простая пропорция (0,01% от исходной массовой концентрации тестового аэрозоля). Тем не менее, следует отметить, что новый стандарт стал проще в использовании, т. к. ряд предварительных расчетов уже показан, а излишняя затеоретизированность устранена.
Как и в предыдущей редакции стандарта предлагается выполнять испытание в два этапа (п. В.7.3.1 [2][3]):

– этап 1: сканирование с критерием приемлемости (N_a) за время отбора пробы (T_s). Если превышения приемлемого уровня не обнаружено, то испытание завершается (с положительным результатом, целостность системы фильтрация считается подтверждённой). В случае превышения приемлемого уровня для данных условий испытаний (N_a) регламентирован переход ко второму этапу;
– этап 2: в месте потенциальной утечки пробоотборник помещается неподвижно и полученные результаты уже сравниваются с допустимым значением для данных условий испытаний (N_ar) за время отбора пробы (T_r).
Нюансы были в прежней редакции стандарта при попытке рассчитать указанные величины. Скажу сразу, не все нюансы и неоднозначности устранены и в текущей редакции, но нужно отметить, что в целом логика применения стандарта стала проще, в т. ч. и по причине конкретных примеров таких расчетов.
Пойдём последовательно. В п. В.7.3.5 «Ожидаемое количество частиц» мы видим формулу определения значения N_a:

N_a=N_p– 2×√(N_p)

(B.10)[2][3]

где N_p – ожидаемое среднее число частиц, указывающее на согласованную утечку.

Сразу же возникает вопрос – как рассчитать величину N_p? Было бы неплохо растолковать ещё и физический смысл (поскольку доводилось сталкиваться с интерпретацией, когда именно величину N_p устанавливали в качестве пороговой в программном обеспечении счетчиков частиц, что, как минимум, дискуссионно в свете требований п.B.7.3.1). Тем не менее, выясняя вопрос с N_p, обнаруживаем, что в стандарте есть формула расчета исходной концентрации:

C_c≥(N_p×S_r) ⁄ (Q_vs×D_p×P_l)

(B.12)[2][3]

где С_с – концентрация контрольного аэрозоля до фильтра, частиц/м3;
D_p – размер стороны пробоотборника, параллельной направлению сканирования, см;
P_l– максимально допустимый проскок для испытуемой системы фильтрации по частицам с размером 0,3 мкм;
Q_vs – скорость отбора проб счетчиком частиц, м3/с;
S_r – скорость сканирования, см/с

Как уже ранее отмечалось автором [4], в т. ч. и по результатам непосредственного общения с Техническим комитетом ISO (TC209 WG 3), в реальности из формулы В.12 выражают величину N_p для того, чтобы потом можно было рассчитать N_a (которая в предыдущей версии стандарта именовалась Ca для всех случаев – и для сканирования, и для стационарного счета).

N_p=C_c×Q_vs×D_p ×P_l ⁄ S_r

(B.12)[2][3]

Повторюсь, как и в предыдущей статье [4], непонятно, почему если в реальности действительно выражают величину N_p (поскольку к целевой концентрации следует стремиться, но на практике она будет варьировать – просто она должна быть достаточно высокой – иначе итоговые величины N_a будут для ряда случаев даже отрицательными (!) значениями).

Рис. 3. Пример расчетного файла MS Excel

Автор настоятельно рекомендует создать для практического удобства файл пересчета указанных значений, подобный приведенному на рис. 3.
Разумеется, такой файл следует защищать и валидировать, но зато потом в полевых условиях не нужно перемножать «семизначные числа в уме». Итак, исходную концентрацию (нагрузка с дилютором на рис. 3) мы получаем перед фильтром – как правило, это измерения в подающем воздуховоде. Конечно, следуя научному подходу, следует измерять нагрузку непосредственно перед каждым фильтром (хотя стандарт прямо нас к этому не обязывает). На практике же часто измеряют нагрузку на магистральных воздуховодах. Разумеется, она может и, скорее всего, будет варьировать на различных ветках, однако практика показывает, что такая вариабельность не является драматической. Ну, разве что за вычетом совсем эпичных ситуаций, когда какие-то ветки чуть ли не заглушены в ноль. Впрочем, это покажут испытания расходов, которые следует выполнить до испытаний фильтров на целостность – ведь если где-то есть околонулевой расход, то и сканировать такой фильтр нет нужды.

Рис. 4. Геометрические размеры прямоугольного пробоотборника

Далее, разработчики стандарта сразу дают нам величину Qvs равной 0,000472 м3/с, при условии, что используется стандартный счетчик со скоростью пробоотбора 28,3 л/мин (1 фут3/мин). Величина Dp показана на рис. 4 для пробоотборника прямоугольной формы, чаще всего в интервале от 1 см до 1,5 см (для круглого пробоотборника номинальный размер пробоотборника можно рассчитать по формуле В.8[2][3]). Конечно, если скорость пробоотбора у счетчика вдруг отличается (признаюсь, не доводилось сталкиваться с такими ситуациями, но в теории они возможны), то в стандарте указан способ пересчета как скорости, так и требуемых геометрических размеров пробоотборника.
С величиной Pl также стало гораздо проще – её просто следует принять равной 0,01%, но внимание! В расчетную формулу нужно подставлять доли единицы! Т.е. 0,01% превращается в 0,0001. И вот этот момент стандарт подсветил, на мой взгляд, не очень явно. Да, есть удобный п. В.7.3.4 «Размер считаемых частиц и критерии приемлемости» [2][3]. Да, там говорится о том, что 0,01% – это мейнстрим и даже есть оговорка, что если эффективность фильтров менее 99,995% (т. е. по EN1822 фильтр не Н14, а Н13), то можно выбрать критерий и 0,1% (это, кстати, отражено в расчетном файле MS Excel на рис. 3). Но то, что в расчетах должны фигурировать не проценты, а доли единицы – это не подчеркнуто ни в цитируемом пункте, ни в подписи к расчетной формуле, что, конечно же, существенное упущение. Хорошо, что есть п. В.7.3.10 «Пример применения», но и там в таблице указано 0,0001 (0,01%) и нужную размерность вы определите только тогда, когда у вас не совпадут другие величины, указанные в таблице с примером.
Что ещё у нас осталось в ключевой формуле? Скорость сканирования Sr. На практике автор рекомендует просто использовать значение 5 см/с. Поскольку важно соблюдать, чтобы эта скорость была не выше. Если она будет чуть ниже (опять-таки, при полевых испытаниях, in situ вы это сможете определять только «на глаз» – ни разу не видел граждан с секундомером в руках при подобных испытаниях, хотя не исключаю их наличие в мировом масштабе). Если она будет несколько ниже, то вы точно не пропустите событие счета. Для стандартного НЕРА-фильтра, скажем, размером 610х610 мм или 595х595 мм очевидно, что движение со скоростью примерно 5 см/с приведёт к сканированию его стороны примерно за 12 секунд. Есть, конечно, в стандарте формула В.9 [2][3], но даже в примере указано просто 5 см/с и на этом вопрос исчерпан.
Вопрос со сканированием решён. Если наш критерий превышен, то мы переходим к этапу 2 (стационарным измерениям), которые уже описаны гораздо лаконичнее и логичнее сразу же, в п. В.7.3.9.3 «Определение контролируемых параметров при стационарном повторном измерении»:

N_pr=C_c × P_l×Q_vs×T_r

(B.13)[2][3]

N_ar=N_pr– 2×√(N_pr)

(B.14)[2][3]

Все величины в этих двух формулах аналогичны таковым для случая сканирования, кроме T_r – рекомендуемого времени нахождения пробоотборника под точкой с утечкой (проскоком), с, которое рекомендовано выбрать равным 10 с.
В завершении хотелось бы сказать несколько слов о п. В.7.4 стандарта [2][3], который предназначен для испытаний на общую утечку для фильтров, установленных в воздуховодах и кондиционерах. Исходя из наименования пункта, он прямо исключает испытание терминальных фильтров таким методом (в предшествующей редакции стандарта это допускалось, но с оговоркой в части гораздо меньшей чувствительности метода общей утечки). Однако на практике бывают различные сценарии. Например, если воздухораспределительная решётка является труднодемонтируемой (а замена НЕРА-фильтров осуществляется из запотолочного пространства – случай не частый, но, тем не менее, встречающийся). Следуя логике стандарта лучше такие фильтры вообще не оценивать, чем оценивать на общую утечку. Руководство ISPE менее категорично в этом отношении и выводит такие испытания на равных со сканированием, резонно отмечая, что метод общей утечки (п. 6.4.2 [6]) гораздо менее чувствителен, чем метод сканирования (п. 6.4.1 [6]). В этом отношении руководство ISPE является существенным и значимым дополнением, раскрывая как различные сценарии, так и практические приемы.
Таким образом, рассматривая упомянутые документы и практики в комплексе можно выработать собственные подходы и реализовать их у себя на предприятии.

ССЫЛОЧНЫЕ ДОКУМЕНТЫ:
1. The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 4 EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use.   Annex 1. Manufacture of Sterile Medicinal Products
2. ISO 14644–3:2019 Cleanrooms and associated controlled environments – Part 3: Test methods
3. ГОСТ Р ИСО 14644–3–2020 Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 3. Методы испытаний
4. Белинский А. Г., «Целостность установленной системы фильтрации. Развитие детективной истории», Чистые помещения и технологические среды, № 2 (66), апрель – июнь 2018
5. IEST-RP-CC034: HEPA and ULPA Filter Leak Tests
6. ISPE Good Practice Guide: HVAC & Process Equipment Air Filters

ООО «ПИКЬЮИ СИАЙЭС»
Тел.: +7 (929) 616-53-23
E-mail: ru.info@pqegroup.com 

Группа компаний «Лонг Шенг Фарма» более 28 лет работает на фармацевтическом рынке как поставщик фармацевтических субстанций, сырья, упаковочных материалов и технологического оборудования для производства готовых лекарственных форм. Организация создавалась в 1995 году в качестве структурного подразделения Китайского Государственного Холдинга по производству и торговле химико-фармацевтическим оборудованием, фармацевтическим сырьем и продуктами нефтехимической переработки. На сегодняшний день Группа компаний «Лонг Шенг Фарма» состоит из нескольких юридических лиц, каждое из которых является ведущим игроком в своей области. На российском рынке представлены следующие предприятия, входящие в состав Группы компаний:

• ООО «Лонг Шенг Фарма Рус», г. Москва – ведущий поставщик фармсубстанций и вспомогательных материалов для производства готовых лекарственных форм. Компания является одной из немногих организаций на отечественном фармацевтическом рынке, предоставляющей трансфер технологий производства активных фармацевтических субстанций (АФС) для обеспечения выпуска готовых лекарственных средств по полному циклу.
• ООО «Фарматехнолоджи», г. Москва – один из лидирующих игроков фармацевтического инжинирингового направления, предоставляющих услуги в области проектирования, строительства и оснащения фармацевтических производств «под ключ», включая последующее гарантийное и постгарантийное обслуживание производственного и инженерного оборудования. Компания «Фарматехнолоджи» является партнером Ассоциации инженеров по контролю микрозагрязнений АСИНКОМ, занимающихся разработкой стандартов ГОСТ Р ИСО в сфере чистых помещений.

5 ФАКТОВ О ГРУППЕ КОМПАНИЙ «ЛОНГ ШЕНГ ФАРМА»:
— Группа компаний работает с 1995 года.
— Многопрофильный холдинг имеет 3 офиса в городах: Пекин, Гонконг, Москва.
— Партнерская сеть включает более 200 бизнес-партнеров в более чем 40 странах мира.
— Производимая и поставляемая продукция соответствует мировым стандартам качества и нормам GMP.
— Компания входит в состав Ассоциации Российских Фармацевтических Производителей, а также представляет АРФП в Китае и Гонконге.

ПРЕИМУЩЕСТВА ГРУППЫ КОМПАНИЙ «ЛОНГ ШЕНГ ФАРМА» ДЛЯ НАШИХ ЗАКАЗЧИКОВ

1. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДСТВО «ПОД КЛЮЧ»

Группа компаний «Лонг Шенг Фарма» в лице «Лонг Шенг Фарма Рус» и «Фарматехнолоджи» охватывает все основные ниши и направления по продуктам и услугам фармацевтического рынка, осуществляя комплексную реализацию фармацевтических проектов «под ключ», в том числе:

• Инжиниринговые услуги: проектирование, строительство и оснащение фармпредприятий, включая:

• концептуальный проект, проектную и рабочую документацию, архитектуру чистых помещений с разработкой конструктивных решений, квалификацию проекта (DQ);
• поставку и монтаж ограждающих конструкций чистых помещений;
• поставку, монтаж и пусконаладку инженерных систем;
• проектирование, производство, монтаж и пусконаладку оборудования систем чистых сред.

• Оснащение технологическим оборудованием фармацевтических производств.
• Поставка фармацевтических субстанций для производства готовых форм, а также трансфер технологий производства активных фармацевтических субстанций (АФС) для обеспечения выпуска готовых лекарственных средств по полному циклу.
• Поставка упаковочных и расходных материалов.
• Услуги регистрации фармацевтических субстанций и медицинских изделий.
• Квалифицированная помощь в формировании досье на лекарственные средства и медицинские изделия.
• Поиск товаров и технологий от производителей Китая, Индии, Европы и других стран.
• Комплекс постпродажных услуг, включающих доставку, монтаж, пусконаладочные работы, обучение специалистов, сервис, а также экспертный консалтинг.

Таким образом, широкий спектр возможностей ГК «Лонг Шенг Фарма» позволяет полностью решать задачи Заказчика в процессе работы над фармацевтическим проектом.

2. СОБСТВЕННОЕ ПРОИЗВОДСТВО СИСТЕМ ЧИСТЫХ СРЕД И КОНСТРУКЦИЙ ЧИСТЫХ ПОМЕЩЕНИЙ

Группа компаний «Лонг Шенг Фарма» имеет собственное производство в Московской области, в г. Кашире, на котором изготавливается и собирается оборудование систем чистых сред, включая системы фармацевтической водоподготовки, приготовления растворов, реакторное оборудование и CIP станции. Также в настоящее время ведется разработка собственной линии ограждающих конструкций чистых помещений. Производство оснащено современным сварочным и металлообрабатывающим оборудованием, а производственные процессы аттестованы согласно ISO 9001, что обеспечивает выпуск продукции, отвечающей всем международным отраслевым стандартам.
Собственное производство позволяет компании:
— Выпускать качественную продукцию под потребности заказчика с учётом особенностей проекта.
— Собирать оборудование внутри макета помещений заказчика на собственном сборочном участке параллельно со строительными работами на объекте для снижения общего срока реализации проекта.
— Осуществлять полноценные испытания единиц оборудования в присутствии специалистов заказчика, снижая время пусконаладочных работ.
— Обеспечивать соответствие продукции нормативным требованиям Российской Федерации.
Главным конкурентным преимуществом является широчайший ассортимент брендов комплектующих, на базе которых осуществляются проектирование и сборка. Наличие офиса в Пекине обеспечивает доступ ко всему диапазону комплектующих: от локальных, предназначенных для внутреннего рынка КНР, брендов с максимальным соотношением цена/качество, до продукции именитых европейских производителей.

3. ПРОЕКТНЫЙ ДЕПАРТАМЕНТ КОМПАНИИ «ФАРМАТЕХНОЛОДЖИ»

Реализация фармацевтического производства начинается с проектирования. Затраты на профессиональную разработку проекта быстро окупаются высоким качеством работ и соблюдением запланированного графика. Проектный департамент компании «Фарматехнолоджи» обладает многолетним опытом выполнения проектных работ для фармацевтических и медицинских учреждений, организаций в области микроэлектроники, микробиологии и нанотехнологий. Специалисты компании при выполнении работ строго соблюдают нормы и требования технологического проектирования (ГОСТ, ИСО, GMP и т. д.), учитывая характеристики помещения, специфику организации и Техническое задание, предлагают оптимальные решения с учетом энергоэффективности и экономии временных и материальных затрат заказчика.
Использование цифровой технологии BIM позволяет наглядно, еще на этапе базовой 3D модели, предусмотреть все важнейшие факторы и условия, выявить потенциальные проблемы, исключить ошибки, прогнозировать и контролировать практически любые затраты, связанные со всем жизненным циклом чистого помещения. BIM-модель – виртуальный прототип будущего комплекса чистых помещений, который включает в себя: проектирование, строительство и эксплуатацию.

BIM-технологии (Building Information Modeling) – информационное интеллектуальное моделирование здания, которое предполагает сбор и комплексную обработку всей информации объекта в пространстве BIM-модели.

4. КАЧЕСТВЕННОЕ И ОПЕРАТИВНОЕ СТРОИТЕЛЬСТВО ЧИСТЫХ ПОМЕЩЕНИЙ

Профессиональный монтаж высококачественных ограждающих конструкций чистых помещений, точный расчет и грамотный подбор оборудования внутренних инженерных систем – залог долговечности, износостойкости оборудования, эффективной эксплуатации объекта и безопасности персонала.
Компания «Фарматехнолоджи» поставляет и монтирует продукцию своего партнера – китайской компании «WISKIND» – одного из крупнейших в мире поставщиков комплектующих и готовых конструкций для систем чистых помещений и инженерных сетей. Кроме того, в данный момент находится в разработке линия ограждающих конструкций чистых помещений на собственном производстве в г. Кашире. Также компания предлагает оперативную поставку полного спектра климатического оборудования для высокотехнологичных производств, фармацевтических предприятий, медицинских учреждений, лабораторий напрямую с заводов-производителей в любой ценовой категории, с учетом требований санитарной, экологической и пожарной безопасности.
Все работы по созданию чистых помещений осуществляются при строгом соблюдении технологий монтажа, протокола чистоты и монтажной документации согласно ГОСТ Р ИСО 14644.
При выполнении работ соблюдаются оговоренные сроки реализации проектов, даже если они максимально сжатые, а условия выполнения экстремальные. Так было спроектировано и построено в 2021 году «подключ» производство вакцины «Спутник V» в поселке Вольгинский в беспрецедентно короткие сроки в условиях пандемии.

5. МАКСИМАЛЬНЫЙ АССОРТИМЕНТ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ОБОРУДОВАНИЯ: ПОСТАВКА И ОСНАЩЕНИЕ В СЖАТЫЕ СРОКИ

Компания «Фарматехнолоджи» реализует поиск, подбор, поставку, FAT, SAT испытания, гарантийное и постгарантийное обслуживание фармацевтического технологического оборудования ведущих мировых производителей. Предприятие сотрудничает только с проверенными производителями, чье оборудование прошло проверку временем и испытаниями, а качество товара подтверждается постоянно возрастающим спросом и отзывами довольных Заказчиков. В числе основных наших партнеров выступают такие производители фармоборудования, как Truking, Shinva, Canaan, Fengwei, Boyu Purification, Xiaolun, Dr. Pharm, а также другие известные на фармацевтическом рынке компании.
Специалисты «Фарматехнолоджи» помогут сократить затраты и срок окупаемости фармацевтического проекта благодаря грамотному подбору оборудования, проведению FAT испытаний, профессиональному монтажу и проведению квалификации оборудования после SAT-испытаний.

В референс-лист реализуемых компанией проектов вошли такие известные в фармацевтической среде объекты, как:
— ОЭЗ «Технополис-Москва», г. Москва. Строительство чистых помещений для завода по производству вакцин. Общая площадь: 20 000 м2. Срок исполнения — 4 месяца.
— АО «Генериум», пос. Вольгинский. Генеральный подряд трех производственных участков, включая строительство чистых помещений, монтаж и пусконаладку внутренних инженерных систем ОВиК, системы подготовки PW, WFI, PS, CA, N2, O2, CO2 и системы деконтаминации сточных вод. Общая площадь: 4000 м2.
— АО «Р-Фарм», г. Ярославль. Строительство чистых помещений для завода по производству вакцин. Общая площадь: 3600 м2. Срок исполнения — 2,5 месяца.
— ООО «Р-Опра», г. Зеленоград. Строительство чистых помещений для завода по производству лекарственных средств. Общая площадь: 2346 м2.
— АО «Апиценна»: комплексная реализация системы приготовления растворов для антибиотиков, системы приготовления растворов для лекарственных шампуней повышенной вязкости и пенности.
— АО «Новосибхимфарм»: комплексная реализация системы приготовления и фильтрации инъекционных растворов, системы распределения WFI, модернизация существующей петли PW, монтаж генератора и системы распределения PS.

ЧЕМ ВЫГОДНО ДЛЯ ЗАКАЗЧИКОВ ФАРМОБОРУДОВАНИЯ СОТРУДНИЧЕСТВО С КОМПАНИЕЙ «ФАРМАТЕХНОЛОДЖИ»?

• Поставка широкого спектра фармацевтического оборудования под заказ.
• Получение клиентом заказа оперативнее в 2 раза. • Снижение затрат заказчика на запасные части более чем в 2 раза.
• Предоставление расширенной гарантии и оказание технической поддержки.
• Соответствие поставляемого оборудования стандартам качества GMP.

Собственное производство, партнерские отношения с ведущими производителями фармацевтических субстанций, расходных и вспомогательных материалов, ограждающих конструкций и фармоборудования, знание специфики организации фармацевтических кластеров, профессиональная команда – все это позволяет обеспечивать ожидаемый результат с прогнозируемыми затратами в денежном и временном выражении, а также создавать с нуля эффективное рентабельное производство.

СТРАТЕГИЯ РАЗВИТИЯ ГРУППЫ КОМПАНИЙ «ЛОНГ ШЕНГ ФАРМА»

В основе стратегии развития компании: реализация программы импортозамещения, создание и продвижение отечественных разработок, расширение продуктового портфеля и увеличение мощностей собственного производства, поиск и укрепление связей с поставщиками из Индии, Ирана и других стран Ближнего Востока и Юго-Восточной Азии. Это в долгосрочной перспективе даст возможность решать актуальные проблемы и удовлетворять потребности в поставках фармацевтических субстанций, расходных материалов, технологического и инженерного оборудования, а также ограждающих конструкций чистых помещений на российском рынке в кратчайшие сроки и в любых кризисных ситуациях. Наши инжиниринговые компетенции смогут оказать содействие в реализации государственной программы развития фармацевтической отрасли в Российской Федерации «ФАРМА – 2030».

Юрий Сандлер, Генеральный директор PQE CIS

Александр Белинский, Главный консультант PQE CIS

Данная статья подготовлена при участии Евразийского отделения ISPE

В рамках развития образовательного направления ISPE ЕАЭС и углубления сотрудничества с «Евразийской Академией надлежащих практик» при участии экспертов PQE Group в феврале 2022 года состоялся вебинар для фармпроизводителей ЕАЭС «Валидация технологического процесса – подход на основании жизненного цикла продукта. Концепция Quality by Design – качество через дизайн». В вебинаре приняли участие: Владимир Орлов, директор Евразийского отделения ISPE, Юрий Сандлер, генеральный директор PQE CIS, Александр Белинский, Главный консультант PQE CIS. В программе были освещены такие вопросы, как:

• Концепция Quality by Design – качество посредством проектирования. Обзор руководств ISPE и практические аспекты их применения, включая руководство о жизненном цикле валидации процесса (ISPE Good Practice Guide: Practical Implementation of the Lifecycle Approach to Process Validation), которое было представлено на Ежегодной конференции ISPE ЕАЭС в ноябре 2021 г.
• Что необходимо выполнить в ходе фармацевтической разработки. Необходимо установить критические показатели качества (CQA) и определяемые ими критические параметры процесса (СPP), критические характеристики материалов (CMA). Рекомендуется (как удобная опция) определять пространство проектных параметров (Design Space).
• Что делать производителю с уже производимой лекарственной продукцией для рынка ЕАЭС? Ведь даже при наличии валидации процесса по традиционному подходу для них обязательной становится продолжающаяся верификация процесса в ходе жизненного цикла.
• Современные подходы к валидации технологических процессов. В данной статье приводится краткое содержание вебинара, которое раскрывает читателям подход и мнение экспертов ISPE и PQE по данной тематике.

Quality by Design – есть у валидации начало, нет у валидации конца.
Слоган выше, характеризующий валидацию, зачастую на различных конференциях произносят по-философски с некоторым налётом грусти. До недавнего времени – без «диковинного» словосочетания «Quality by Design» – «качество через дизайн». Но в связи с вступлением силу обновленного Приложения 15 GMP ЕАЭС (в форме Решения Совета Евразийской экономической комиссии от 14 июля 2021 г. № 65 «О внесении изменений в Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза») к этим тяжким раздумьям добавилось и новое понятие, хотя новизной является только его официально закрепленная возможность применения. Вместе с тем, если пойти немного вглубь, то в рамках ЕАЭС концепция «качество через дизайн» впервые прозвучала в тексте Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии от 26 сентября 2017 г. № 19 «О Руководстве по валидации процесса производства лекарственных препаратов для медицинского применения». Не говоря уже о том, что и Решение № 65 (соответствующее в целом приложению 1 5 GMP EU) и Рекомендация № 19 (соответствующее в целом Руководству ЕМА по валидации процесса) всего лишь актуализируют достаточно давно прорабатываемый концепт, сменяющий подход «Quality by Testing», как неприемлемый в виду запредельной контрпродуктивности. Делая акцент на тестирование готовой продукции, мы пытались компенсировать отсутствие знаний о продукте и процессе, что приводило к значительному риску производства некачественного продукта и убыткам для компании.
Что же скрывается за словосочетанием «качество через дизайн» (Quality by Design), которое теперь предложено к рассмотрению? Оттолкнемся от определения, данного по текстам Решения 65 и Рекомендации № 19 – это системный подход, предусматривающий определение целей перед началом разработки продукции, точную оценку продукции и процесса ее производства, а также контроль процесса производства на основе научных данных и принципов управления рисками для качества.
Звучит это всё как «пугающее наукообразие». Мало того, что валидация процесса на современном этапе перестает быть разовым событием – уже исключен вариант произвести «коекак» три валидационные серии и «забыть» о валидации на какое-то время – так вдобавок ещё и предлагается осуществлять контроль процесса производства на основе научных подходов. Таким образом, наукоемкость и ресурсоемкость процесса очевидно возрастают. При этом не следует забывать, что если подход «качество через дизайн» является в настоящее время допустимой альтернативой, то продолжающаяся верификация процесса в ходе жизненного цикла становится безальтернативным обязательством.
Казалось бы, эти нововведения могут восприниматься как очередной «регуляторный прессинг», «гиря на ногах бизнеса». Однако при более детальном рассмотрении выясняется, что как раз реализация концепта «качество через дизайн» способна сократить затраты по выведению на рынок новых лекарственных препаратов вплоть до 25%. За счет чего может быть достигнут такой эффект? По сравнению с традиционным подходом (когда этап фарм– разработки выполнялся без должного статистического обоснования, во многом эмпирическим путем, «по наитию»), больший фокус внимания уделяется именно этапу фармацевтической разработки – именно там формируется целевой профиль продукта, а также связанные с ним CQA (критические показатели качества), CPP (критические параметры процесса), как возможная опция – пространство проектных параметров (Design Space) и стратегия контроля. Считается, что реализация такого концепта не принесёт какой-то значимой экономии на этапе фармразработки, однако обеспечит статистически обоснованные знания о продукте и процессе, что заметно упростит масштабирование, трансфер и производство последующих коммерческих серий, поскольку процесс будет заведомо в состоянии статистического контроля (см. рис. 1).

Рис. 1. Обзор концепта «качество через дизайн»

Далее следует краткое описание главных этапов процесса при разработке лекарственных средств согласно ICH Q8 и руководствам PQLI от ISPE от ранней разработки до производства коммерческих серий.
Этапы расположены в логическом и хронологическом порядке:

• Определение целевого профиля качества препарата (Quality Target Product Profile, QTPP) – Задача данного этапа обеспечить понимание того, что будет гарантировать качество, безопасность и эффективность конкретного продукта для пациента.
  QTPP описывает критерии проекта для продукта, формирует основу для разработки CQA, CPP и стратегии контроля.
  Аспекты целевого профиля качества продукта могут включать, но не ограничиваются следующим:
  Предполагаемое применение в клинической практике, способ введения, лекарственная форма, системы доставки;

• Дозировка (–и);
• Система упаковки/укупорки;
• Высвобождение или доставка лекарственного вещества и свойства, влияющие на фармакокинетические характеристики (например, растворение, всасывание и т. д.), которые соответствуют разрабатываемой лекарственной форме препарата;
• Критерии качества лекарственного препарата (например, стерильность, чистота, стабильность и высвобождение лекарственного вещества), которые соответствуют предполагаемому продукту для реализации на рынке.

• Определение критических показателей качества (CQA) можно рассматривать как количественное представление QTPP. В руководстве Q8 (R2) определение CQA гласит: «Физическое, химическое, биологическое или микробиологическое свойство, или характеристика, которые должны соответствовать установленным нормам, диапазону или распределению для обеспечения желаемого качества продукта».

Описание их выведения по результатам работ по разработке приведено в руководстве Q8 (R2).
CQA обычно связаны со следующим:

• Фармацевтическая субстанция
• Вспомогательные вещества
• Полупродукты (внутрипроизводственные материалы)
• Лекарственный препарат

Выявление критических показателей носит итеративный характер и требует как можно более раннего обращения внимания в ходе выполнения работ на то, чтобы вывести из QTPP первоначальный перечень потенциальных CQA для продукта и перейти к изучению предложенного перечня критических характеристик качества продукта, устанавливая критерии приемлемости для тех показателей, которые признаны критическими. Соответствующие CQA могут быть выявлены с помощью итеративного процесса управления рисками для качества (QRM, который является неотъемлемой частью ФСК и экспериментов, оценивающих степень, в которой их изменчивость может повлиять на качество лекарственного препарата).

• Критические характеристики материала (CMA) и параметры процесса (CPP) – определяются как «материал или процесс, вариабельность которых влияет на критический показатель качества, поэтому следует проводить их мониторинг или контролировать для обеспечения желаемого качества лекарственного препарата». Критические показатели качества (CQA) лекарственного препарата и их QTPP учитываются при выборе вспомогательных веществ и параметров процесса.
  А именно:

• «Материал» означает сырье, исходные материалы, реактивы, растворители, вспомогательные вещества, промежуточные продукты и т. д., а «Характеристика» означает физическое, химическое, биологическое или микробиологическое свойство, или характеристики данного материала, которые можно измерить. Это может быть морфология частиц, концентрация и тип ингредиентов, соотношение ингредиентов, растворимость в воде, pH и т. д. Характеристика материала имеет критическое значение, когда с большой долей вероятности может повлиять на CQA.
• Критические параметры процесса (CPP) – это еще одна категория факторов риска, связанных с производственными переменными.
  Управление рисками качества обычно используется для выявления областей разработки с риском для CQA, однако недостаточно выявить только CPP и CMA. Общая оценка рисков указывает на отдельные операции с риском, а более детальная оценка – выявляет потенциальные факторы, которые могут повлиять на CQA. При этом одной только оценки рисков недостаточно для выявления и контроля CPP. Она может быть основана только на измерении того, как факторы непосредственно влияют на отклик*.

Иными словами, как и для определения критических показателей качества продукта, так и для определения критических параметров процесса необходим научный подход с множеством поставленных экспериментов и статистическим анализом полученных данных.

Разработка стратегии контроля — структурированный подход с участием многопрофильной группы экспертов, связывающих разработку фармацевтической продукции с производственным процессом и инженерно-техническими средствами контроля технологического оборудования. Необходимо тщательно разработать и спланировать мероприятия, чтобы получить продукт, соответствующий установленным показателям качества; поэтому важно получить как можно больше информации о действующих веществах, продукте и производственном процессе, которые подвергаются проверке. Все технологические процессы должны быть разработаны таким образом, чтобы они позволяли стабильно получать продукты, соответствующие критическим показателям качества (CQA), в основном касающимся подлинности, дозировки, качества, чистоты и активности.
По итогу данного процесса компания производитель должна получить эффективную стратегию контроля, отлично понимая, как влияют различные этапы процесса на критические параметры качества продукта, и иметь возможность это доказать. В отличие от подхода «Качество путем контроля» (Quality by Testing), эффективность стратегии заключается и в минимизации контрольных точек в процессе производства, например, если было выявлено, что определенный этап производства не влияет на pH раствора, то нет смысла тратить ресурсы на его контроль после данного этапа.

Масштабирование процесса (Process Scale-Up) – переход от лабораторных / пилотных серий к полномасштабным (коммерческим) сериям. На данном этапе уже должно быть полное понимание процесса и его влияние на качество продукта. В ходе масштабирования проверяются и верифицируются критические параметры процесса. За исключением редких случаев, серии масштабирования являются крайними из немаркетируемых серий. В данных сериях стоит максимально усилить контроль для выявления возможного влияния масштабирования на критические показатели качества продукта (CQAs) и увеличить исследования стабильности препарата для получения максимального количества данных и статистически более обоснованных результатов.

Валидация процесса – данный этап можно по праву назвать самым легким, менее важным и менее трудозатратным в этом списке, ведь доказать, что процесс разработан правильно – легче, чем по факту его разработать. Когда компания использовала при разработке ЛС подход QbD, она досконально изучила свой продукт и процесс его производства. В ходе выполненных экспериментов было получено статистически значимое количество данных по каждому этапу и параметру процесса, а сам процесс имеет высокий индекс воспроизводимости (Process Capability Index).
В данном случае производителю далее следует использовать непрерывную верификацию процесса.
Если первоначальная разработка продукта велась по стандартному подходу, тогда возможно применение гибридного подхода (условно «среднее» между традиционной валидацией и непрерывной верификацией процесса). В данном подходе, основываясь на статистическом анализе данных, которые производитель сумел получить, определяется количество дополнительных серий, которые требуется произвести для увеличения индекса воспроизводимости процесса. Эти дополнительные серии будут считаться «валидационными» и могут стать коммерческими. Количество данных серий напрямую зависит от вариабельности показателей качества продукта и индекса воспроизводимости процесса. Количество валидационных серий продукции на сегодняшний день уже не имеет строгого регулирования в руководящих документах, поэтому общепринятой практикой является определение их числа каждым производителем самостоятельно, применяя риск-ориентированный подход с использованием данных статистического анализа.

Следующие темы заслуживают отдельного внимания:

ПРОСТРАНСТВО ПРОЕКТНЫХ ПАРАМЕТРОВ

В соответствии с ICH Q8 пространство проектных параметров описывает взаимосвязь между «входами» процесса (характеристики сырья и параметры процесса) и критическими показателями качества (CQA).
На практике пространство проектных параметров процесса – это наибольший возможный объем, в пределах которого можно варьировать важные факторы процесса без риска нарушения спецификаций. За пределами этого операционного окна могут возникнуть проблемы с одним или несколькими показателями качества продукта.
Хотя наличие проектного поля не является обязательным, его использование дает ряд несомненных преимуществ:

• Подтверждает высокий уровень понимания процесса
• Демонстрирует и поддерживает гибкость процесса
• Обеспечивает понимание для поддержки предлагаемой стратегии контроля
• Обосновывает меньшее количество испытаний готовой продукции
• Обеспечивает обоснование критериев валидации процесса
• Обеспечивает основу для постоянного совершенствования

Согласно требованиям GMP ЕАЭС, использование данного подхода должно быть зафиксировано в регистрационном досье продукта согласно Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии от 26 сентября 2017 г. № 19 «О Руководстве по валидации процесса производства лекарственных препаратов для медицинского применения».
Проектирование экспериментов (Design of Experiments, DoE). Концепция проектирования экспериментов может применяться как на уровне этапа разработки, так и на гораздо более продвинутом этапе в целях улучшения уже существующего процесса. Это означает, что данный инструмент полезен не только на начальных этапах разработки процесса, но также может быть с пользой применен к процессам, уже реализуемым в полноценной GMP-среде.
Концепция DoE полезна в следующем:

• Определение факторов, которые в наибольшей степени влияют на отклик (и)
• Определение тех факторов, которые вместе воздействуют на конкретный отклик – они известны как «взаимодействия»
• Определение оптимальных значений факторов для удовлетворения ряда требуемых откликов.

АНАЛИЗ РИСКОВ

Принципы управления рисками эффективно используются во многих областях фармацевтической отрасли и на разных этапах разработки продуктов, процессов и внедрения в производство и являются ценным компонентом эффективной системы качества.
Деятельность по управлению рисками обычно осуществляется междисциплинарными группами.
Мероприятия управления рисками обычно выполняются на ранних этапах процесса фармацевтической разработки для выявления и ранжирования параметров (например, процесса, оборудования, материалов), которые могут иметь потенциальное влияние на качество продукта. После определения значимых параметров их можно дополнительно изучить для достижения более высокого уровня понимания процесса.

Рис. 2. Стадии жизненного цикла продукта (ISPE GPG: Process validation, стр. 7).

Использование утвержденного подхода к управлению рисками для качества обеспечивает конкретные инструменты для выявления, анализа, оценивания и информирования о рисках на основе знания продукта и развития понимания процесса. Результат управления рисками для качества указывает, где требуется контроль критических параметров и как поддерживать состояние контроля.
При реализации концепта «качество через дизайн» и, соответственно, выработке стратегии контроля ещё на этапе фармразработки, далее речь идёт о верификации этой самой стратегии. В Приложении № 15 GMP ЕАЭС это сформулировано как непрерывная верификация процесса, переходящая в продолжающуюся верификацию процесса в ходе жизненного цикла. Опциональное применение проектного поля (Design Space) имеет ещё одну существенную выгоду – варьирование параметров в рамках определенного проектного поля может не рассматриваться как изменение. Это, в конечном итоге, минимизирует затраты ресурсов как при рассмотрении таких вариаций в рамках процедур управления изменений на предприятии, так и с точки зрения внесения потенциальных изменений в регистрационное досье на препарат – а это уже заметное преимущество. Перерегистрация и внесение изменений в регистрационное досье – процесс, как известно, не быстрый.
В целом жизненный цикл продукта условно разбивается на три стадии (см. рис. 2).
Ввиду того, что валидация процесса перестает быть разовым событием, возрастает важность четко определённых CQA, CPP и верно выработанной стратегии контроля, отражающей особенности процесса. Ведь если это не так, то постоянная фиксация межсерийной вариабельности будет во всех смыслах обременением, влекущим за собой производственные и регуляторные риски, перегруженность лабораторий контроля качества дорогостоящим подтверждением вариабельности по непродуманным стратегиям контроля с риском последующих итераций. Поэтому единственный разумный вариант – прекратить «строить дом с крыши» и с самого начала продумать процесс, так сказать, с «фундамента».
Вместе с тем, руководства ISPE, в частности, рассматривают и случаи, когда продукт уже находится в коммерческой реализации – т. н. Legacy Products. В этом случае продукция начинает свой жизненный цикл с этапа 3.2 (см. рис. 2). Это особенно важный аспект в свете того, что новая версия Приложения № 15 в ЕАЭС вступила в силу только с февраля 2022 года, а до этого момента, безусловно, в коммерческой реализации находилось большое количество зарегистрированных лекарственных препаратов, чья первичная валидация уже была проведена до этого. Для таких препаратов необходимо реализовать продолжающуюся верификацию процесса в ходе жизненного цикла, первично отталкиваясь от данных производства, устанавливая CQA, CPP (если этого не было сделано ранее) и в дальнейшем, при необходимости, внося изменения и/или дополнения в планы отбора проб с целью статистического контроля процесса производства.
Из рациональных предложений в этом плане можно выделить то, что такая деятельность станет частью привычных регулярных обзоров качества продукции с акцентом на обеспечение фиксации событий в режиме реального времени (а не ретроспективно), что позволит при необходимости реализовывать своевременные САРА. Разумеется, в ходе ежегодных обзоров качества исчезнет необходимость дублировать эту деятельность, можно будет просто сослаться на уже построенные тренды и их анализ.
В ходе такой продолжающейся верификации процесса будет возрастать знание в отношении самого процесса, а также будут установлены источники возможной вариабельности. При необходимости, могут быть реализованы изменения, возвращающие процесс как на стадию 2 (повторную валидацию при внесении изменений), так и на стадию 1 (повторную фармразработку).
Для новых лекарственных продуктов настоятельно рекомендуется использовать подход «качество через дизайн», который призван значительно снизить вероятность таких «возвратов» на стадию 1 и стадию 2, что, несомненно, является прямой потерей времени и ресурсов. И пусть фармсообщество не вводит в заблуждение тот факт, что этот подход – «всего лишь» альтернатива «традиционному подходу». Метод проб и ошибок – достаточно дорогостоящий. Именно исключение таких непроизводительных затрат времени и ресурсов является ключевым выходом и ключевой выгодой при следовании подходу «качество через дизайн». Ведь вся суть такого подхода – это статистически значимая «заявка на успех» ещё на этапе фармразработки.

Орлов Владимир Александрович, Директор Евразийского отделения ISPE: «Одной из ключевых задач ISPE на глобальном уровне является развитие и продвижение современных технических решений и организационных мер, направленных на совершенствование процессов промышленного производства лекарственных средств. Как известно, валидация в целом (как система) и валидация процессов (как ключевой элемент указанной системы) являются базисами построения и поддержания фармацевтической системы качества, позволяющими с определённым уровнем «уверенности» гарантировать качество производимой лекарственной продукции в ходе её жизненного цикла. Однако, безусловно, необходимо поэтапно совершенствовать и обновлять в т. ч. сами подходы и методологию валидации процессов – и здесь важно также придерживаться принципов международной гармонизации в части нормативно-технических требований к производству лекарственных средств. Следуя указанным принципам, при разработке и организации образовательных мероприятий с участием ISPE ЕАЭС особый фокус внимания уделяется тому, чтобы участникам и слушателям были представлены современные, актуальные и востребованные материалы, подготавливаемые ведущими отечественными и зарубежными экспертами».

Пряничникова Оксана Михайловна, Заместитель директора Евразийского отделения ISPE, Директор по развитию PQE CIS: «PQE много лет сотрудничает с ISPE на глобальном уровне, так как верит в роль ISPE в объединении отраслевых знаний и развитии стандартов качества на основе вклада каждого из членов крупнейшей фармацевтической Ассоциации в мире. PQE активно делится своим опытом и активно участвует в международных форумах и конференциях ISPE. Если говорить о локальном опыте, то в качестве примера, эксперт PQE Group из Италии принял участие в 1й Конференции Евразийского отделения ISPE в 2020 году c докладом о целостности данных, а специалисты Евразийского отделения PQE Group Юрий Сандлер и Александр Белинский, не только принимают участие в образовательных программах Академии надлежащих практик, но также являются членами ISPE и активными участниками рабочей группы Евразийского отделения ISPE».

СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ:
Евразийское отделение ISPE – локальное отделение ISPE в Евразийском экономическом союзе, существующее в виде НКО (некоммерческой организации), открытое на базе МАФИ ЕАЭС. Ассоциация создана группой инициативных лиц из фармотрасли, которые объединены идеей продвижения наиболее актуальных и востребованных технологий и идей в области фармацевтического производства, базирующееся на современных аспектах регуляторных требований, технических решений и научных знаний применительно ко всему жизненному циклу лекарственного средства.
PQE Group – международная консалтинговая Группа компаний, офисы представлены в 34 странах мира, Штаб-квартира находится в Италии. Более 20 лет PQE оказывает поддержку мировым производителям лекарственных средств и медицинских изделий в области обеспечения качества.
В странах СНГ PQE работает с 2011 года, за время работы на территории России и ЕАЭС PQE было реализовано более 100 проектов для большинства крупнейших предприятий фарминдустрии. Важным аспектом деятельности PQE является сотрудничество с локальными и международными Ассоциациями и Регуляторами.

Компания PQE CIS оказывает услуги по поддержке проектов, связанных с внедрением подхода Quality-by-Design, включая построение процессов разработки лекарственных средств от начальных стадий до производства коммерческих серий, а также всех сопутствующих процессов, основанных на научных подходах.
Чтобы узнать больше, свяжитесь с представителем PQE CIS в России по электронной почте ru.info@pqegroup.com

ООО «ПИКЬЮИ СИАЙЭС»
127015, г.Москва ул. Новодмитровская д.2, к.2 БЦ Савеловский Сити, башня Davis.
Тел.: +7 (495) 133 — 98 — 36

Белинский Александр, ведущий специалист по квалификации PQE ЕАЭС

Автор: Белинский Александр, ведущий специалист по квалификации PQE ЕАЭС

В августе 2022 года наконец-то вступило в силу обновлённое приложение 1 GMP EU [1], посвященное производству стерильных лекарственных средств. Это стало заметным событием для фармацевтической отрасли, поскольку данное приложение (и в старой и в новой редакции) является, по сути, магистральным, основополагающим для производителей лекарственных средств. Важно отметить, что им пользуются не только производители стерильных лекарственных средств. Ведь ни для кого не секрет, что пресловутые классы чистоты помещений А, В, С и D существуют (и существовали ранее) исключительно в этом приложении. В противовес то же руководство FDA по стерильным лекарственным средствам [3] прекрасно обходится классификацией чистых помещений по ISO и только для эксплуатируемого состояния (in operation).
Мы не раз будем упоминать руководство FDA, поскольку многие  оптимизационные моменты в европейском приложении взяты именно оттуда. При этом, что характерно, руководство FDA выпущено в 2004 году и действует с тех пор без изменений, следовательно, прошло проверку временем на состоятельность, и, на мой взгляд, сочетает в себе информативность и простоту.
Строго говоря, производства нестерильных лекарственных средств также ориентировались и будут ориентироваться на отдельные положения приложения 1 GMP EU. В частности, применяются требования как по счетной концентрации частиц, так и по установке пределов при микробиологическом мониторинге с ссылками на пункты данного приложения. И именно в развитие этого подхода в обновлённом приложении 1 сразу же во введении (scope) упомянута возможность его использования для производства других продуктов, к которым не выдвигается требований в отношении их стерильности (мази, кремы, некоторые жидкие формы и т. п.), но где важно контролировать уровни счетной концентрации частиц, микробиологической контаминации и эндотоксинов/пирогенов.
Обновлённое приложение 1 GMP EU значительно конкретизирует подходы, в частности в отношении чистых помещений – предметно рассмотрены аспекты их компоновки, классификации, первичной квалификации и последующих реквалификаций, мониторинга. Предыдущая версия приложения содержала лишь одно упоминание о HEPA-фильтрах и то – в контексте сухожаровых стерилизаторов. Означало ли это, что в разрезе чистых помещений можно было, скажем, не выполнять испытания на целостность HEPA-фильтров? Конечно же нет! Но строго по тексту предшествующей версии этот аспект (как и многие другие) оставались за кадром.
Разумеется, это рождало множество домыслов и прений на пустом месте. Не так страшно, если это были какие-то частные оценки. Гораздо хуже, если разночтения происходили в ходе регуляторных инспекций или аудитов контракторов – ведь это формировало риск получения критических и/или существенных несоответствий, что могло нанести удар по операционной деятельности, хотя прямого влияния на качество выпускаемой продукции или безопасность пациентов такие аспекты могли не оказывать.
В качестве центрального элемента разрешения таких противоречий предложено создание стратегии контроля контаминации (CCS, contamination control strategy), где и следует формально обосновать достаточность тех или иных мер по предотвращению контаминации. Эта стратегия должна включать в себя все критические точки контроля и оценку эффективности всех средств управления в их отношении (проектных, процедурных, технических и организационных).
В частности, прежняя редакция приложения 1 говорила о том, что для процессов тепловой стерилизации должен использоваться чистый пар надлежащего качества (п. 96) [2]. В современной редакции есть конкретное указание (п. 6.17), какие параметры качества чистого пара должны быть подтверждены (сухость, перегретость, неконденсируемые газы) и для каких случаев (для случаев, когда пар является прямым стерилизующим агентом).
Аналогично и в отношении требований непрерывного мониторинга счетной концентрации частиц. Есть частный случай (он упоминается в руководстве FDA, IV-A [3], но отсутствовал в приложении 1 предшествующей редакции), когда идёт рассыпка стерильных порошков. В этом случае сам порошок является источником, способным повредить счетчики частиц, поэтому непрерывный мониторинг счетной концентрации частиц следует проводить при подготовке производства вплоть до непосредственного начала рассыпки, но не в ходе неё (п. 9.19, 9.20) [1]. позволяющих оценить глубину детализации нового приложения по отношению к предшествующей версии.

ЧИСТЫЕ ПОМЕЩЕНИЯ

Для чистых помещений требования описаны значительно детальнее. Отдельно вынесены требования для барьерных систем (RABS и изоляторов) – ведь теперь именно такие инженерные решения являются настоятельно рекомендуемыми, по факту – обязательными. Ведь вспомогательный глагол should в их отношении (в частности в пп. 2.1 и 4.18) следует читать как must. Иначе это будет источник перманентной регуляторной уязвимости, как минимум после августа 2023 года, когда приложение станет обязательным в полном объеме, кроме п. 8.123. По совокупности изложенных требований обосновать иные решения – ординарные ламинарные укрытия – в CCS будет практически нереально.
Отдельный подраздел – квалификация. В частности, четко определен минимальный перечень испытаний в п. 4.25, которые необходимо выполнить в ходе первичной квалификации чистых помещений:
i. Испытание целостности фильтров
ii. Испытание воздушных потоков – расход и скорость
iii. Измерение перепадов давления
iv. Испытание направления воздушных потоков и их визуализация v. Микробиологический мониторинг воздушной среды и поверхностей
vi. Измерение температуры
vii. Измерение относительной влажности
viii. Время восстановления
ix. Контроль ограждающих конструкций
При этом также внесена ясность, как в части объема, так и в части периодичности реквалификационных испытаний чистых помещений и зон в п. 4.32:

• Классификация чистых помещений
• Испытание целостности финишных фильтров
• Измерение расхода воздуха
• Верификация перепадов давления между помещениями
• Измерение скорости воздуха (с ремаркой, что для классов B, C и D измерение скорости воздуха должно быть обосновано оценкой рисков, как часть CCS. Однако, оно требуется для зон наполнения с однонаправленным потоком воздуха (например, при наполнении продуктов, стерилизуемых в окончательной упаковке или окружении класса А и RABS). Для классов с неоднонаправленным потоком воздуха измерение скорости потока следует заменить временем восстановления).

Максимальный интервал для реквалификации классов А и B – 6 месяцев
Максимальный интервал для реквалификации классов C и D – 12 месяцев
Подобных указаний не было в предшествующей версии вовсе, и поэтому состав квалификационных и реквалификационных работ мог сильно варьироваться. Конечно, «удобной» была ситуация, когда существовала предшествующая редакция стандарта ISO 14644–2. До 2015 года там существовала таблица с периодичностью различных испытаний для чистых помещений. Но в 2015 году стандарт ISO 14644–2 был значительно пересмотрен, упомянутая таблица оттуда исчезла, взамен появились различные подходы в части выбора схем мониторинга. Да и не стоит забывать – стандарты серии ISO 14644 носят общий характер – для чистых помещений не только фармацевтической отрасли, но и ряда других отраслей, где применимы чистые помещения – микроэлектроника, здравоохранение (операционные), изделия медицинского назначения и т. п.
Поэтому очень важно, что для производства лекарственных средств такой фокус наведен.

ПРОЦЕССЫ СТЕРИЛИЗАЦИИ

Им посвящен целый раздел, как и в предшествующей версии. Он начинается с тех же основных принципов (предпочтительным способом является термическая стерилизация, необходимо ежегодно подтверждать её эффективность), и по мере изложения в раздел добавляется конкретика. Покажем на примере раздела сухожаровой стерилизации.
Вот что значилось в предыдущей редакции (п. 97) [2]:  «При сухожаровой стерилизации должны быть предусмотрены циркуляция воздуха внутри камеры и поддержание избыточного давления для предотвращения попадания внутрь нее нестерильного воздуха. Любой поступающий внутрь воздух должен проходить через фильтры высокой эффективности (НЕРА-фильтр). Если стерилизация предусматривает устранение пирогенов, то как часть валидации должны быть проведены испытания с преднамеренным использованием эндотоксинов».
И на этом описание требований к сухожаровой стерилизации в предшествующей редакции исчерпывалось. В новой редакции указывается, что данный тип стерилизации, как правило, используется для удаления термически устойчивых контаминантов, таких как эндотоксины/пирогены и в основном используется при подготовке компонентов для асептического наполнения. Конкретизируется, что реализован данный процесс может быть в сухожаровых шкафах или туннелях, с детализацией того, что это, соответственно, оборудование периодического и непрерывного действия.
Далее отдельно рассматриваются стерилизационные/депирогенизационные туннели (пп. 8.67–8.69) и сухожаровые шкафы (пп. 8.70) [1].
Для туннелей конкретизировано, что между его зонами необходимо реализовать перепады давлений, которые должны быть оценены, т. к. выполняются за счет воздушных потоков, формирующих конкретный температурный профиль и его поддержание должно оцениваться. Указана не только необходимость фильтрации воздуха через HEPA-фильтры, но и сформулировано требование их испытания на целостность как минимум дважды в год. Составлен также минимальный перечень параметров, которые следует учитывать при валидации и/или рутинной эксплуатации:
i. Скорость конвейера или время выдержки в зоне стерилизации
ii. Температура – минимальные и максимальные температуры
iii. Проникновение тепла в материалы/изделия
iv. Распределение/однородность тепла
v. Воздушные потоки, определяемые профилями перепадов давления, коррелирующими с испытаниями распределения и проникновения тепла
Таким образом, можно сделать однозначный вывод в отношении того, что следует, как минимум, показать при квалификации оборудования и какие параметры важно отслеживать в рутине.
В п. 8.68 [1] конкретно указано, что если температурный процесс является частью процесса депирогенизации, то нужно оценить величину F_h и снижение на 3 log₁₀ концентрации эндотоксинов. Если это достигается, то не нужно никакими другими способами доказывать стерилизующий эффект.
Конечно, с позиции комплексных знаний в отношении процессов депирогенизации и сухожаровой стерилизации [4], можно возразить, что в случае реализации процесса депирогенизации следует посчитать величину F_d (F-value for Depyrogenation) – ведь если соблюсти критерии депирогенизации по расчётам, то стерилизационный эффект достигается за тысячные доли минуты. Но, в конечном счёте, такие расчёты не являются обременительными и практически все современные измерительные системы предоставляют эти расчёты автоматически. Однако важно, что в современной редакции приложения 1 GMP EU этот вопрос затронут, в отличие от предшествующей версии.
Впрочем, даже с учётом авторской оговорки в отношении величин F_h и F_d, укажу, что расчёт и того, и другого значения не критичен. Для этого копнём чуть глубже и проанализируем расчётные формулы обеих величин, F_h и F_d [4]:

Путём несложных подсчётов легко установить, что в указанных формулах при достижении величины F_d ≥ 30 минут, при тех же данных процесса, величина F_h, будет составлять миллионы минут (при критерии приемлемости 120 минут и более – если исходить из данных Рh. Eur. 5.1.1 по сухожаровой стерилизации, где считается приемлемым достижение SAL 10^-6, при воздействии сухого жара в течении не менее 2 часов и температуре не менее 160 °C). Т.е., по-хорошему, достаточно было бы просто посчитать F_d.
Впрочем, в отношении конкретных расчётов, приложение 1 не накладывает ограничений, – минимально следует дать расчёт величины F_h и доказать снижение концентрации тестовых эндотоксинов на три порядка. Расчет одновременно и F_h, и F_d – это практическая рекомендация автора, легко реализуемая и снимающая все вопросы в развитие этой темы.
В п. 8.70 внимание уделено сухожаровым шкафам, где также указана необходимость поддержания позитивного перепада давления по отношению к окружающему помещению и фильтрация поступающего воздуха через HEPA-фильтры, а также приведен перечень параметров для квалификации ∗мониторинга:

(∗Причем в случае с туннелям в аналогичном пункте почему-то использован более общий термин «валидация», но это не искажает основный смысл, только несколько рассинхронизирует текст.)

i. Температура
ii. Время/период экспозиции
iii. Давление в камере (для поддержания избыточного давления)
iv. Скорость воздуха
v. Качество воздуха внутри камеры
vi. Проникновение тепла в материалы/изделия (определения медленно прогреваемых зон)
vii. Распределение/равномерность тепла
viii. Способ загрузки и конфигурация изделий, подлежащих стерилизации/депирогенизации, включая минимальные и максимальные загрузки.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Подводя итоги, можно сказать, что практически любой из аспектов стерильного производства в обновлённом приложении 1 GMP EU рассматривается гораздо подробнее, чем в его предшествующей редакции. Не всегда оно направлено на ужесточение требований, скорее напротив, часто предоставлены достаточно широкие возможности для обоснования тех или иных решений путем отражения в CCS. Вместе с тем, выделены ключевые параметры, перечень которых и периодичность контроля теперь закреплены однозначно и не подлежат дискуссии на предмет необходимости выполнения.
С одной стороны, курс на переоснащение асептического ядра технологически более совершенными RABS или изоляторами ставит производителей стерильных лекарственных средств перед необходимостью технического переоснащения, постепенно заменяя ординарные ламинарные укрытия. С другой стороны, такое переоснащение в значительной степени увеличивает защиту продукта (и, в конечном счете, безопасность пациента) и минимизирует риски при рутинной эксплуатации, что должно подтверждаться при мониторинге производственной среды, APS и по итогу в ходе контроля качества готовой продукции.

***

ИСТОЧНИКИ
[1] The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 4 EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Annex 1. Manufacture of Sterile Medicinal Products
[2] Annex 1. Manufacture of Sterile Medicinal Products (previous version)
[3] Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice (FDA)
[4] PDA Technical Report No. 3, Revised 2013 (TR3) Validation of Dry Heat Processes Used for Depyrogenation and Sterilization

PQE ЕАЭС
Адрес: 127015, Москва, ул. Новодмитровская 2к2 БЦ Савёловский Сити, башня Davis
Телефон: +7 (495) 133 98 36
E-mail: ru.info@pqegroup.com
Web: www.pqegroup.com

А.Е. Крашенинников, Генеральный директор АНО ННЦФ, д.ф.н.

А.В. Матвеев, Исполнительный директор АНО ННЦФ, к.м.н.

С тех пор, как в 1997 году начался новый современный — постсоветский — этап развития фармаконадзора (ФН) в России, ознаменовавшийся, в первую очередь, открытием «Федерального центра по изучению побочных действий лекарств Минздрава России» (ФЦИПДЛС) на базе кафедры общей и клинической фармакологии Российского университета дружбы народов (РУДН)^[1], не перестают появляться обновленные и переработанные, усовершенствованные и дополненные нормативно-правовые акты, регулирующие правоотношения в сфере обеспечения качества, эффективности и безопасности лекарственных средств (ЛС). При этом стоит отметить, что сам фармаконадзор, как деятельность, является многогранным явлением – и если в самом начале своего развития ядром инициатив и главным актором являлся ФЦИПДЛС, который под руководством Инспекции государственного контроля ЛС  и медицинской техники и Управления организации медицинской помощи населению обобщал данные о побочных реакциях лекарственных препаратов (ЛП)^[2], а в регионах выстраивалась система ведомственных центров контроля безопасности лекарств^[3], то с течением времени акцент активности сместился и продолжает смещаться в сторону фармаконадзора, осуществляемого фармацевтическими предприятиями.

В России, как и во многих других странах мира, главным руководством по организации ФН, в том числе на фармацевтических предприятиях, является наднациональный документ ЕАЭС «Правила надлежащей практики фармаконадзора» («Good Pharmacovigilance practices» (GVP)). Нормативно-правовой статус правил закреплен 3 ноября 2016 г. Решением Совета Евразийской экономической комиссии (ЕЭК) № 87^[4]. С момента ввода в действие Правил GVP прошло 6 лет, практика ФН фармацевтических предприятий совершенствовалась и все это время сталкивалась с проблемами правоприменительной практики. В ответ на это национальные системы законодательства, посвященного регулированию правоотношений в сфере ФН, ширились и дифференцировались. Тем не менее, первыми поправками в Правила GVP ЕАЭС стали изменения, внесенные ЕЭК лишь в 2022 году и утвержденные ею 19 мая в форме Решения № 81^[5].

В новой редакции, вступающей в силу с 6 декабря 2022 г., «Правила надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС» претерпели структурные и сущностные изменения, начиная с первого же раздела. В нём появилась отсылка на правовую норму «Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках ЕАЭС» от 23 декабря 2014 года^[6], а также вступительная часть. Вступления научно-толковательного характера появились и в последующих разделах Правил GVP. Например, вступления с перечислением целей ФН в первом разделе, сами по себе сделали Правила GVP более фундаментальным по своему характеру документом. Данное наблюдение обосновывается также расширением понятийного аппарата Правил GVP: хотя разработчики изменений изъяли из документа некоторые термины («сигнал», «важная отсутствующая информация», «деятельность по минимизации риска», «новый идентифицированный сигнал» и др.), они, в то же время, внесли в него новые понятия («аудит», «план аудита», «организация», «валидация сигнала», «выявление сигнала», «инцидент по лекарственному препарату», «меры минимизации риска», «нежелательное явление после иммунизации», «неправильное применение с незаконной целью», «оценка сигнала», «приоритизация сигнала», «репортирование» и др.). Само понятие ФН претерпело в Правилах GVP уточняющие изменения и определяется теперь как научная и практическая деятельность, направленная на защиту здоровья пациентов.

Во втором разделе вновь переработанных Правил GVP смягчен акцент на цикличности мероприятий в системе качества, а ответственные за нее субъекты и расширенный перечень функциональных направлений их ответственности вынесены в отдельный параграф. Наиболее важными изменениями в пунктах Раздела II Правил GVP являются обязанности субъектов обращения ЛС обеспечивать своевременный доступ ко всем записям, специальные меры на каждом этапе хранения, обработки и передачи данных о фармаконадзоре с обеспечением безопасности и конфиденциальности данных, документирование управления человеческими ресурсами и разработка инструкций по выполнению критических процессов. Кроме того, постулированы системный подход при планировании качества, обязанность руководителя регулярно оценивать функционирование системы качества, оценка стандартных операционных процедур и отклонений от них в обзорах системы качества, обязанность держателя регистрационного удостоверения (ДРУ) обеспечивать доступ уполномоченного лица по фармаконадзору (УЛФ) к базе данных нежелательных реакций (НР) в рабочее и нерабочее время, обязанность УЛФ проводить оценку возможного влияния включения новых ЛП на действующую систему ФН. Значимыми изменениями Правил GVP также стали новое квалификационное требование к УЛФ (практический опыт в области осуществления деятельности по ФН), новое требование к ДРУ (определение и обеспечение круглосуточной доступности УЛФ или лица, выполняющего обязанности УЛФ в его отсутствие), новое существенное условие договора ФН-аутсорсинга (описание делегируемых задач), новое правомочие уполномоченного органа государства признания в отношении взаимно признанного ЛП (отзыв с рынка или остановка применения на территории своего государства). Новеллой стал также обособленный параграф №14 «Обязанности держателей регистрационных удостоверений (ДРУ) по фармаконадзору» с указанием прав и обязанностей ДРУ в системе ФН.

В 3–6 разделах измененных Правил GVP ЕАЭС сохранен взятый во втором разделе курс на вычленение ранее отдельных положений в полноценные пункты с расширительной характеристикой. Кроме того, во вновь разработанном тексте третьего раздела появились новые подразделы: «Краткая характеристика системы фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения» с перечислением обязательных элементов системы ФН; «Контроль документации и записей» с описанием механизмов архивирования. В третьем разделе новых Правил закреплено право ДРУ на заключение подрядного договора с лицом, выполняющим функции УЛФ и не являющегося работником ДРУ и, соответственно, включение в Мастер-файл системы ФН более подробной информации. Кроме того, за ДРУ закреплены такие обязанности, как отражать в мастер-файле данные о проведенных аудитах за 5 лет и данные о выявленных отклонениях выполняемых процедур по ФН; проводить актуализацию мастер-файла, вести историю его изменений и информировать о них УЛФ; обеспечивать доступ уполномоченных органов к мастер-файлу системы ФН. В четвертом разделе новой редакции Правил GVP ЕАЭС впервые определены факторы, являющиеся основаниями для выполнения внеплановой инспекции. В пятом разделе уточнены правила планирования на стратегическом и тактическом уровне, а в шестом – установлена развивающаяся природа плана управления риска (ПУР) и периодического обновляемого отчета по безопасности (ПООБ), что подкреплено аргументацией о накоплении данных по безопасности на протяжении всего жизненного цикла ЛП. Кроме того, закреплено требование о согласованности содержания ПУР и ПООБ. Также в шестом разделе классифицированы риски в целях ПУР (идентифицированные и потенциальные). Наиболее значимые изменения в шестом разделе коснулись содержания и структуры ПУР. Например, разработчики предложили новую таблицу «Соответствий разделов плана управления рисками и модулей регистрационного досье лекарственного препарата», а также подробно охарактеризовали рекомендуемое содержание каждой части, модуля, раздела и приложения ПУР. Необходимо отметить, что структура ПУР модернизирована, а ответственность за качество ПУР переложена с УЛФ на ДРУ. Также в шестом разделе новых Правил GVP приведены новеллы: закрытый перечень ситуаций, в которых представление ПУР не требуется, а также расширенная таблица спектров полноты ПУР для разных видов ЛП.

Разделы №№ 7-10 обновленных Правил GVP также изменились по своей структуре и содержанию по сравнению с предыдущей версией. В седьмом разделе появились типы сообщений о подозреваемых НР, введено понятие и содержание медицинского подтверждения сообщения о нежелательной реакции, утвержден формат электронных данных E2B в части представления последующей информации о НР, даны новые рекомендации по формированию индивидуальных сообщений (ИС) о НР.

В восьмом разделе, посвященном ПООБ, подчеркнута ведущая роль кумулятивной оценки данных о безопасности. Кроме того, в раздел введен новый параграф 4 «Справочная информация», а также сокращен перечень источников данных о безопасности и эффективности ЛП, которые могут быть использованы при подготовке ПООБ. Требования к содержанию ПООБ уточнены, в частности, введены новые части «Данные других клинических исследований» и «Ошибки применения лекарственного препарата».

Раздел «Управление сигналом» пополнился требованиями к валидации сигнала; указаны факторы приоритезации сигналов; описаны особенности процесса управления сигналом о биологических лекарственных препаратах, процесса управления сигналами при включении его ДРУ в мастер-файл; работы с экстренной проблемой по безопасности; даны уточнения по мониторингу единой информационной базы данных по выявленным НР, включающей сообщения о неэффективности ЛС; рассмотрены вопросы внесения изменений в условия регистрационного удостоверения (РУ) и включения сигнала в периодический обновляемый отчет по безопасности; дана информация о специальном уведомлении о сигнале.

В десятом разделе «Пострегистрационные исследования безопасности» постулируются возможность использования данных реальной клинической практики в пострегистрационном исследовании безопасности (ПРИБ); выполнение исследования на основе договора подряда с исследователями; возможности опубликования результатов исследования (и предваряющем публикацию представлением). Кроме того, установлена обязательная регистрация не интервенционных пострегистрационных исследований безопасности, проведение которых является частью обязательств ДРУ, установленных уполномоченным органом государства-члена. Они подлежат регистрации в электронном реестре пострегистрационных исследований государств-членов, размещенном на сайте соответствующего уполномоченного органа государства-члена в сети Интернет. Также в данном разделе Правил GVP разграничены отчет о ходе выполнения исследования и промежуточный отчет о результатах исследования.

В разделе № 11 «Информирование о безопасности» специально оговорены общие положения о том, что пациенты, потребители и профессиональные объединения специалистов системы здравоохранения могут играть важную роль в распространении важной информации о безопасности внутри соответствующей целевой аудитории. Информация о безопасности должна быть объективной и не должна вводить в заблуждение, должна быть доступной для понимания лицами, не являющимися специалистами системы здравоохранения. Среди новелл процессуальных изменений в разделе также стоит отметить: включение в ПУР непосредственного обращения к специалистам системы здравоохранения; дополнительное сообщение о безопасности специалистам системы здравоохранения в качестве принятия срочных мер уполномоченного органа; «осязаемость» оценки эффективности информирования. Кроме того, из Правил GVP исключен критерий масштабности, уже не препятствующий ДРУ лишь уведомлять уполномоченные органы перед информированием общественности в случае угрозы безопасности населению.

В 12–13 разделах обновленных Правил GVP охарактеризованы «Меры минимизации риска» и «Дополнительный мониторинг в рамках надлежащей практики фармаконадзора». В двенадцатом разделе однозначно определено, что ДРУ несут ответственность за выполнение условий регистрации ЛП, а уполномоченный орган – за свободный доступ к определенному перечню информации о ЛП на специальном интернет-портале. Установлено правило, что при включении памятки для пациента во вторичную (потребительскую) упаковку, она считается частью официальной информации о ЛП и подлежит подведомственному согласованию. Также стоит отметить, что среди «других мер минимизации риска» определена контролируемая система дистрибьюции ЛП. Кроме того, подробно охарактеризованы возможности и рекомендуемые границы в методологической стороне оценки эффективности мер минимизации риска. В тринадцатом разделе Правил GVP изменения затронули лишь стилистические аспекты изложения правовых норм.

Конечно, приведенные в данной статье модификации Правил GVP не представляют собой полного списка изменений. Тем не менее, указанные новеллы позволяют утверждать, что Правила GVP ЕАЭС в новой редакции предстали более разработанными в фундаментальном и методологическом аспектах. Они приведены в соответствие с современным уровнем информационно-технической инфраструктуры ФН, стали более ориентированными на развитие корпоративной социальной ответственности субъектов в секторе фармацевтического производства, для реализации чего предприятиям-производителям ЛП (и их руководителям) необходимо будет взять на себя ещё больше обязательств по ФН.

В целом же, стратегию развития национальных Правил GVP ЕАЭС можно охарактеризовать как компенсаторную, так как вводимые новеллы, в большинстве своём, закрывают имеющиеся «пробелы» законодательства, выявленные за прошедшие годы реальной практикой правоприменения. Последняя, действительно, неоднократно характеризовалась проблемами неурегулированности тех или иных аспектов организации ФН на фармацевтических предприятиях, что создавало риск санкций со стороны инспектирующего органа.

АНО Национальный Научный центр фармаконадзора предлагает в ноябре и декабре особые условия для клиентов на отдельные услуги по фармаконадзору, регистрации и клиническим исследованиям:

• Аудит системы Фармаконадзора;
• Аудит поставщиков в странах ЕАЭС и СНГ;
• Еженедельный и ретроспективный литературный мониторинг, включая платные источники;
• Разработка ПООБ;
• Разработка ПУР;
• Проведение пользовательского тестирования ЛВ;
• Проведение исследований биоэквивалентности.

[1] Мурашко, М.А. О мониторинге безопасности лекарственных препаратов / М.А. Мурашко // Вопросы современной педиатрии. – 2014. – Т. 13. – № 6. – С. 6–8.

[2] Пархоменко, Д.В. Состояние и развитие российской системы контроля за качеством и безопасностью лекарственных средств / Д.В. Пархоменко, Р.С. Скулкова, З.К. Яворская // Современная организация лекарственного обеспечения. – 2016. – № 1. – С. 5–10.

[3] Лепахин, В.К. Роль научного центра экспертизы средств медицинского применения Минздравсоц развития России в обеспечении безопасности фармакотерапии в России / В.К. Лепахин, А.В. Астахова, И.А. Торопова // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. – 2011. – № 1. – С. 36–39.

[4] Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 87 «Об утверждении Правил надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза» [Электронный ресурс] // Евразийская экономическая комиссия: Правовой портал. – https://docs.eaeunion.org, опубликовано 21 ноября 2016 г. (свободный, дата обращения 08.09.2022 г.).

[5] Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 19 мая 2022 г. № 81 «О внесении изменений в Правила надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза» [Электронный ресурс] // Евразийская экономическая комиссия: Правовой портал. – https://docs. eaeunion.org, опубликовано 9 июня 2022 г. (свободный, дата обращения 08.09.2022 г.).

[6] Соглашение о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза (Москва, 23 декабря 2014 г.) [Электронный ресурс] // Официальный интернет-портал правовой информации. – www.pravo. gov.ru, 2 марта 2016 г. (свободный, дата обращения 08.09.2022 г.).

АНО ННЦ ФАРМАКОНАДЗОРА
105005, г. Москва, ул. Бауманская ул., 6 стр. 2
Тел.: +7 915 053-63-50
Е-mail: info@drugsafety.ru 
Web: https://drugsafety.ru/ 

Валидация процесса стерилизующей фильтрации применяется для подтверждения возможности используемых фильтров стерилизовать готовый продукт. Это документально оформленное подтверждение удерживающей способности стерилизующего фильтра и устойчивости процесса стерилизующей фильтрации в установленных режимах, а также многоэтапный, требующий предварительного анализа и подготовки, процесс. Поэтому разработка протоколов валидации и сопровождение процесса должны проводиться с участием специалистов технологического, микробиологического профиля. Специалисты PQE привлекаются фармацевтическими компаниями для решения задач по разработке протоколов валидации и сопровождению валидации процессов стерилизующей фильтрации продукта. В соответствии с п. 159 «Руководства по асептическим процессам в фармацевтическом производстве», команда специалистов выполняет сопровождение аттестации фильтров стерилизующего уровня для подтверждения воспроизводимого удаления жизнеспособных микроорганизмов из раствора и способности фильтров получать на выходе стерильный раствор.

Компания PQE готова обеспечить поддержку производственных процессов вне зависимости от объёма серии: как малых, так и полномасштабных.

В рамках сопровождения асептических процессов, компания PQE Евразия осуществляет комплексное выполнение работ с квалификацией оборудования для асептического производства: RABS-системы, изоляторы, с последующем сопровождением при валидации асептических процессов на предприятии.

Выбирайте компетентных специалистов в области валидации процессов!

PQE ЕАЭС
Адрес: 127015, Москва, ул. Новодмитровская 2к2 БЦ Савёловский Сити, башня Davis
Телефон: +7 (495) 133 98 36, +7 (929) 616-53-23
E-mail: ru.info@pqegroup.com
Web: www.pqegroup.com