logo3_NPJ

NATIONAL PHARMACEUTICAL JOURNAL

ЭЛЕМЕНТНЫЙ АНАЛИЗ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ЛАБОРАТОРИИ: ВЗГЛЯД ЧЕРЕЗ ТРЕБОВАНИЯ РЕГУЛЯТОРОВ

Автор:

ЭЛЕМЕНТНЫЙ АНАЛИЗ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ЛАБОРАТОРИИ: ВЗГЛЯД ЧЕРЕЗ ТРЕБОВАНИЯ РЕГУЛЯТОРОВ

ГОЛУБЕВ М.И., ведущий инженер-методист, ООО «Профтрейдлаб». БАКЛЫКОВ В.Г., к.х.н., МАЛКОВА М.Г., к.х.н., ООО «Ангелия Сайентифик».

В 2023 году Правительство РФ утвердило стратегию развития фармацевтической промышленности до 2030 года. Основными целями были заявлены как разработка и производство новых лекарственных препаратов, так и увеличение количества предприятий, внедряющих передовые технологии и современные подходы для повышения конкурентоспособности российских производителей на внешнем и внутреннем рынках1.

Решение данных задач в сочетании с развитием отечественного производства позволит обеспечить лекарственную независимость и безопасность страны, удовлетворить потребности российского здравоохранения в необходимых препаратах. При этом в рамках всестороннего развития фармацевтической отрасли важным аспектом является также обеспечение вопросов безопасности и качества входящего сырья и готовой продукции.
Особенного внимания заслуживает вопрос исследования фармацевтических препаратов на предмет наличия в них элементных примесей2 – потенциально токсичных химических элементов, которые используются при производстве лекарственных средств, экстрагируются из технологического оборудования и материалов упаковки, присутствуют в окружающей среде, но не входят в состав лекарственного препарата. Такие примеси несут значительные токсикологические риски для пациентов. В связи с этим, контроль за ними должен быть частью общей стратегии контроля качества лекарственных средств. Кроме этого, элементные примеси могут оказывать существенное влияние на эффективность лекарственных препаратов, а также снижать сроки их хранения.
Источниками такого рода примесей могут стать не только входящее сырье, действующие активные компоненты, наполнители или добавки, катализаторы и растворители, но и технологическое оборудование, контейнеры и упаковка. Каждая из элементных примесей в лекарственном средстве может присутствовать в различных химических состояниях (формах нахождения), например в состоянии оксидов, в виде органического комплекса и/или комбинации видов. Различные формы нахождения элементных примесей могут отличаться степенью их токсического воздействия на организм человека. Особое внимание необходимо обратить на элементные примеси As и Hg из-за различной токсичности их неорганических и сложных органических форм3.
На основе оценки степени возможного риска для здоровья человека определено 24 элемента, примеси которых могут представлять токсикологическую опасность и присутствие которых в лекарственных препаратах наиболее вероятно. В зависимости от токсичности и вероятности наличия элементной примеси в лекарственном препарате, они разделены на три класса (Табл. 1).
Класс 1 включает высокотоксичные, широко распространенные элементы: Cd, Pb, As, Hg, которые требуют обязательного учета при оценке рисков по всем потенциальным источникам их появления и по всем путям введения. При производстве лекарственных препаратов, элементы этой группы, как правило, используют крайне редко, их присутствие в лекарственных средствами связано, в большой степени, c природными минеральными веществами, выступающими в качестве вспомогательных компонентов.
Класс 2 (А и В) включает элементы, токсичность которых для человека зависит от пути введения. Элементные примеси Класса 2А (Co, V, Ni) обладают достаточной токсичностью, что требует проведения оценки риска по всем потенциальным источникам и путям введения из-за их высокого относительного распространения. Примеси Класса 2В имеют более изменчивую токсичность и низкую вероятность присутствия в лекарственных средствах ввиду низкой распространенности в природе, поэтому они требуют оценки по всем их потенциальным источникам только в том случае, если намеренно добавлены в процесс производства компонентов лекарственных Класс 3 включает элементы, обладающие относительно низкой токсичностью при приеме внутрь, характеризуются высокими значениями допустимой суточной дозы, как правило, превышающими 500 мкг/день. Такие элементы могут не быть включены в оценку рисков для лекарственных препаратов для приема внутрь, если только их не используют преднамеренно в процессе производства фармацевтических субстанций или других компонентов лекарственного препарата.
В 2017 году, после пересмотра статей Европейской фармакопеи, произошла гармонизация Фармакопеи Соединенных Штатов USP и Международного совета по гармонизации ICH. В рамках данного процесса с декабря 2017 года Руководство ICH Q3D вступило в силу для всех лекарственных препаратов4,5.
В Табл. 2 указаны предельно допустимые суточные дозы (мкг/день), установленные в рамках гармонизации USP и ICH. При этом важно учитывать, что пределы содержания этих примесей в анализируемых лекарственных средствах должны быть скорректированы с учетом суточной дозировки и способа введения. Препараты, предназначенные для ингаляционного или парентерального (инъекционного) введения, имеют гораздо меньшие пределы, чем препараты, принимаемые перорально.

Таблица 1. Элементы, подлежащие учету при оценке рисков

Таблица 2. Предельно допустимые суточные дозы, мкг/день, в зависимости от способа введения

Особенно важно отметить, что в Российской Федерации уже в 2015 году Приказом Минздрава России № 771 была утверждена Государственная Фармакопея РФ XIII с рекомендациями по использованию методов атомно-абсорбционной спектроскопии (ААС), оптико-эмиссионной спектрометрии (ИСП-ОЭС) и масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой (ИСП-МС) для количественного определения отдельных ионов тяжелых металлов6. При этом последовательное ужесточение контроля за элементными примесями привело к корректировкам на всех уровнях7.
Таким образом, на фоне вводимых изменений фармацевтические лаборатории сталкиваются с тем, что общий список аналитов существенно увеличивается, а необходимые пределы обнаружения снижаются. Это связано в первую очередь с тем, что список контролируемых в лекарственных препаратах элементов основан на стремлении регуляторов повысить уровень безопасности пациентов. Таким образом, снижение требований к пределам обнаружения и расширение списка контролируемых элементов не позволяют использовать ранее широко распространенный метод атомной абсорбции, а также методы пробоподготовки на базе высокотемпературного озоления в муфельных печах.
Так, например, стандартная пробоподготовка путем высокотемпературного озоления ведет к потере летучих примесей, что сразу же отражается в виде заниженных результатов определения нескольких элементов (озоление при 600 оС ведет к некорректному определению летучих элементов, таких как Hg, Sn и Sb, из-за их почти полной потери).
На фоне корректировок в нормативных документах рекомендовано использование принципиально нового для фармацевтических лабораторий метода пробоподготовки, основанного на методе микроволнового разложения проб в герметичных сосудах с последующим исследованием элементных примесей методом ИСП-ОЭС или ИСП-МС.
Надежными и хорошо зарекомендовавшими себя в работе являются системы пробоподготовки компании PreeKem Scientific Instruments Co. Ltd., которая уже более 20 лет работает на рынке микроволновой пробоподготовки и имеет самые положительные отклики от пользователей в России и мире.
Проведение минерализации в герметичных сосудах под давлением позволяет проводить процесс при температурах выше температуры кипения смеси кислот, что позволяет существенно сократить время процедуры. При этом герметичные сосуды предотвращают потерю летучих элементов.

Рис. 1. Система микроволнового разложения M3

Рис. 2. Система микроволнового разложения M6

Система разложения M3 (Рис. 1) представляет комплекс для микроволнового разложения начального уровня. Благодаря передовой технологии контроля температуры в сосуде и контроля избыточного давления, M3 помогает достичь превосходных результатов, даже при работе со сложными пробами. Система поддерживает нагрев с градиентом температуры, калибровку мощности и температуры, что повышает удобство работы для пользователя. Встроенная и готовая к использованию библиотека прикладных методов упрощает настройку и разработку специфических методов.
Система микроволнового разложения M6 (Рис. 2) обеспечивает пробоподготовку образцов в соответствии с решаемыми задачами. Благодаря высококачественным материалам и современным решениям, например возможности точного контроля температуры в каждом сосуде, M6 помогает получить надежные результаты анализа микро- и макроэлементов. Конструкция автоматического подъема роторов делает установку и удаление ротора проще и безопаснее.
TOPEX+ (Рис. 3) использует передовую технологию микроволнового сжатия, основанную на моделировании векторного микроволнового поля с отражением от верхней части системы. Полость специальной конструкции может направлять микроволновую энергию в зону образца и повышать эффективность. TOPEX+ комплектуется многофункциональными роторами, обеспечивающими максимальную гибкость в соответствии с поставленной задачей. Система TOPEX+ оснащена большим числом систем безопасности, таких как блокировка двери, датчики паров и звука. Наибольшее число доступных роторов в сочетании с возможностью контроля давления в сосуде делает систему максимально гибкой и подходящей для самых сложных матриц.

Рис. 3. Система микроволнового разложения TOPEX+

Рис. 4. Масс-спектрометр с индуктивно-связанной плазмой
Angelia ICP-MS SQ 9000

После того, как проба подготовлена для дальнейшего исследования на предмет идентификации элементных примесей и их количеств, важно выбирать используемое далее оборудование для элементного анализа таким образом, чтобы не только реализовать процесс строго в соответствии с требованиями регуляторов, но сделать работу лаборатории эффективной и безопасной.
На данный момент, при выборе оборудования для исследований в лабораториях разработки лекарственных средств и контроля за элементными примесями в сырье и готовой продукции, особое внимание стоит обращать не только на принципиальные возможности предлагаемых масс-спектрометров с индуктивно-связанной плазмой, такие как чувствительность, стабильность, возможность удаления интерференций, но и на соответствие управляющего программного продукта требованиям 11 части CFR 21.
Кроме этого, на фоне достаточно оперативного внедрения указанных выше рекомендаций в практическую реализацию, важно опираться на производителя, имеющего опыт в своем сегменте: опыт подготовки проб и сотрудничество с ведущим производителем микроволновых печей, высокую производительность и простоту эксплуатации масс-спектрального оборудования, программное обеспечение, соответствующее GxP.
Так, представленный в этом году на рынок РФ масс-спектрометр с индуктивно-связанной плазмой Angelia ICP-MS SQ 9000 от компании Angelia Scientific LLC не только отвечает всем требованиям регуляторов, но и обеспечивает простоту и комфорт получения самых точных результатов.
Готовый к решению самых сложных задач, Angelia ICP-MS SQ 9000 (Рис. 4) сочетает в себе проверенное надежное оборудование и инструменты автоматической оптимизации процесса, которые упрощают рутинный анализ, повышая продуктивность вашей лаборатории и надежность результатов. Более того, благодаря широкому динамическому диапазону масс-спектрометр минимизирует неопределенность при анализе сложных проб (Табл. 3).

Таблица 3. Ключевые8 метрологические характеристики прибора Angelia ICP-MS SQ 9000

Angelia ICP-MS SQ 9000 прост в настройке и эксплуатации, по-этому вы можете быстро получать надежные результаты для самого широкого спектра образцов. Обладая высокой отказоустойчивостью, данное решение обеспечит бесперебойную работу лаборатории, а оригинальные запасные части, расходные материалы и качественная сервисная поддержка позволят повысить ее производительность. Angelia ICP-MS SQ 9000 внесен в государственный реестр средств измерений (№ 92889-24), что позволяет эксплуатировать его в лабораториях, выдающих референсные анализы.
Пакет ПО MarcusPro – это простое решение для автоматизированной оценки состава проб. С его помощью химики даже с небольшим опытом обработки и интерпретации ИСП-МС данных могут быстро получить результаты, не обращаясь к услугам сторонних лабораторий.
Интуитивно понятный и логичный интерфейс программного продукта делает работу на Angelia ICP-MS SQ 9000 комфортной для оператора. Программное обеспечение MarcusPro обеспечивает простое управление прибором, включая автоматическую настройку всех параметров (Тюн):

  • Параметры плазмы (потоки газов, мощность, положение горелки);
  • Параметры работы реакционно-столкновительной ячейки;
  • Подача пробы (скорость вращения насоса, поток газа через распылитель, температура распылительной камеры);
  • Напряжения на линзах;
  • Напряжение детектора и калибровка импульсного и аналогового режимов;
  • Настройка квадруполя (положение и ширина пиков).

При настройке может быть использован как стандартный алгоритм настройки, так и пользовательский, что позволяет проводить тонкую настройку прибора в необходимых диапазонах масс или под конкретную матрицу.
Измерения проводятся в рабочих методах, которые содержат параметры метода и итоговые результаты. Доступны как стандартные режимы работы прибора и ПО (построение градуировочного графика, метод стандартных добавок), так и расширенные (анализ наночастиц, режим записи сигнала по времени, полуколичественный анализ). Несколько различных методов могут быть добавлены в очередь выполнения анализа. Для контроля правильности измерений присутствует функция настраиваемых QC образцов.
Компания «Профтрейдлаб», поставляющая, как официальный партнер, масс-спектрометры с индуктивно-связанной плазмой Angelia Scientific LLC в комплекте с системами микроволной пробоподготовки PreeKem Scientific Instruments Co. Ltd., не только обеспечивает своевременные поставки готовых решений, но и обеспечивает комплексные услуги по установке оборудования, вводу его в эксплуатацию и квалификацию IQ/ OQ аналитического комплекса и программного обеспечения. Команда отраслевых и технических специалистов поможет вам максимально просто не только обучить своих экспертов корректной работе на оборудовании, но и ответит на вопросы методического характера.

ООО «ПрофТрейдЛаб»
Ответим на все Ваши вопросы:
Сервисное обслуживание: service@proftradelab.ru
По вопросам приобретения оборудования: sales@proftradelab.ru
Телеграм:  https://t.me/proftradelab  
Сайт: www.proftradelab.ru

Реклама, ООО «Профтрейдлаб»,  Маркер: 2RanymdYeCx

 


1 Распоряжение Правительства РФ от 7 июня 2023 года № 1495-р.
2 Наала Гривапш, корпоративный директор по качеству ООО «Биннофарм Групп», в журнале «Разработка и регистрация лекарственных средств», https://www.pharmjournal.ru/jour/announcement/view/1246?locale=ru_RU.
3 Общая фармакопейная статья, Министерство здравоохранения РФ.
4 UPDATE ON THE PH. EUR. POLICY ON ELEMENTAL IMPURITIES 2017.
5 <232> Elemental Impurities — Limits [Электронный ресурс] // United States Pharmacopeia (USP). URL: https://www.usp.org/sites/default/files/usp/ document/ourwork/chemical-medicines/key-issues/232_ElementalImpuritiesLimits.pdf (дата обращения: 01.10.2024).
6 Государственная фармакопея РФ XV изд. Том 5. ОФС.1.2.2.2.0012 «Тяжелые металлы». [Электронное издание]. Режим доступа: https://pharmacopoeia.regmed.ru/pharmacopoeia/izdanie-15/ (дата обращения: 01.10.2024).
7 Государственная фармакопея РФ XV изд. Том 1. [Электронное издание]. Режим доступа: https://pharmacopoeia.regmed.ru/pharmacopoeia/izdanie-15/ (дата обращения: 01.10.2024).
8 Указанные характеристики могут быть достигнуты при стандартной конфигурации системы ввода пробы.
— Конусы для проб со сложной матрицей;
— Низкопоточный распылитель (0.1 мл/мин);
— Скорость вращения перистальтического насоса 30 об/мин.

Поделиться

ВАМ БУДЕТ ИНТЕРЕСНО