ЮЛИЯ МИХАЙЛОВНА КОЦУР, старший научный сотрудник СПХФУ
МИХАИЛ ДЕНИСОВИЧ КУРИЦЫН, технический специалист BIOGRUND в России
СЕРГЕЙ АНАТОЛЬЕВИЧ ГУСЕВ, проектный менеджер BIOGRUND в России
ОПТИМИЗАЦИЯ СОСТАВА КИШЕЧНОРАСТВОРИМЫХ ТАБЛЕТОК: ВЫБИРАЕМ ЛУЧШЕЕ ПОКРЫТИЕ
Как выбрать оптимальное пленочное покрытие для кишечнорастворимых таблеток, чтобы обеспечить защиту в желудке и эффективное высвобождение в кишечнике? В этом исследовании мы сравнили различные покрытия BIOGRUND на основе гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат-сукцината (ГПМЦ-АС) и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата для таблеток 4,4’-(пропандиамидо)дибензоата натрия.
Мы протестировали ключевые параметры таблеток – прочность, истираемость, равномерность покрытия и кинетику высвобождения активного вещества в среде с рН 6,8.
Исследование показало, что все покрытия защищают от воздействия кислой среды желудка, но дают разную скорость высвобождения: покрытия AquaPolish® на основе полимера ГПМЦ-АС замедляют процесс, тогда как AquaPolish® P white 712.06 E (20%) на основе сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата типа B обеспечивает 100% высвобождение за 45 минут.
Результаты подтверждают, что AquaPolish® P white 712.06 E – оптимальный выбор для кишечнорастворимых таблеток 4,4’-(пропандиамидо)дибензоата натрия. Эти данные помогут фармацевтам создавать эффективные таблетированные формы с прогнозируемым высвобождением, повышая качество терапии.
Рисунок 1. Кривые функции плотности распределения масс таблеток до (1) и после (2) покрытия оболочкой AquaPolish® P white 010.223 E
ВВЕДЕНИЕ
Кишечнорастворимые покрытия играют решающую роль в фармацевтике, особенно для лекарств, которые должны всасываться в кишечнике, а не в желудке, например, антибиотики и ферменты, пептиды и белки, витамины и микроэлементы. Эти покрытия обеспечивают защиту лекарственного вещества от сильной кислой среды желудка, которая может разрушить или деградировать многие полезные соединения. Кишечнорастворимые покрытия обладают широким спектром функций: от защиты активного фармацевтического ингредиента (АФИ) от неблагоприятного воздействия кислой среды желудка до направленной доставки в определенные отделы кишечника с целью увеличения эффективности лекарственного препарата (ЛП). 4,4’-(пропандиамидо)дибензоат натрия, обладающий антистеатозным действием, обладает высокой биофармацевтической растворимостью в среде с рН 6,8, в связи с чем его доставка в тонкий отдел кишечника представляет интерес для фармацевтической разработки. При разработке таких лекарственных форм (ЛФ) особое внимание уделяют типу пленкообразующего полимера в составе покрытия, его растворимости и способности выдерживать прохождение через желудок. Перспективными и широко распространенными полимерами для создания кишечнорастворимых покрытий являются различные сополимеры метакриловой кислоты и этилакрилата, производные гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) и др. Преимуществом таких полимеров является возможность их диспергирования в воде с добавлением стабилизаторующих гетерогенную систему ПАВ: триэтилцитрата (ТЭЦ), пропиленгликоля (ПГ) и др. Целью настоящего исследования являлась разработка таблеток на основе 4,4’-(пропандиамидо)дибензоата натрия, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.
Результаты работы получены с использованием оборудования ЦКП «Аналитический центр ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России» в рамках соглашения № 075-2021-685 от 26 июля 2021 года при финансовой поддержке Минобрнауки России.
Рисунок 2. Кривые функции плотности распределения масс таблеток до (1) и после (2) покрытия оболочкой AquaPolish® P white 010.222 E
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
- Материалы
Объектами исследования являлись таблетки-ядра 4,4’-(пропандиамидо)дибензоата натрия, а также композиции для кишечнорастворимых покрытий. АФИ 4,4’-(пропандиамидо)дибензоат натрия представляет собой оригинальную субстанцию, синтезированную на кафедре ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России. В работе была использована серия субстанции 010321. В состав таблеток-ядер были включены вспомогательные вещества (ВВ): лактозы моногидрат, крахмал, натрия кроскармеллоза, поливинилпирролидон К-29/32, твин-80, магния стеарат фармакопейный. Количественное содержание АФИ в одной таблетке – 60 мг. В работе были использованы композиции для кишечнорастворимых покрытий компании BIOGRUND, растворимые в щелочных средах с различными значениями рН:
- AquaPolish® P white 010.223 E.
- AquaPolish® P white 010.222 E.
- AquaPolish® P white 010.201 E.
В качестве пленкообразующего полимера в данных составах использована гидроксипропилметилцеллюлоза ацетат-сукцинат (ГПМЦ-АС) с различным числом заместителей для растворения в разных значениях рН. Альтернативной являлась композиция AquaPolish® P white 712.06 E. Пленкообразователем в данной композиции выступает сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата типа В. В качестве стабилизатора при приготовлении пленкообразующих суспензий во всех случаях был использован ТЭЦ. При приготовлении сред растворения для изучения кинетики высвобождения АФИ из таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, были использованы реактивы: вода очищенная, кислота хлористоводородная, ос.ч., кислота лимонная, ИМП, динатрия гидрофосфат. С. А0391772, Сat № 44814. На момент проведения исследования все материалы и реактивы обладали не истекшим сроком годности.
Таблица 1. Результаты определения показателей нормального распределения для таблеток, покрытых кишечнорастворимыми оболочками
Рисунок 3. Кривые функции плотности распределения масс таблеток до (1) и после (2) покрытия оболочкой AquaPolish® P white 010.201 E
- Методы
Таблетки 4,4’-(пропандиамидо)дибензоата натрия получали в соответствии с технологией, разработанной в рамках Государственного контракта от 28.04.2017 г. № 14.N08.11.0131 на тему «Доклинические исследования лекарственного средства на основе 4,4’-(пропандиамидо)дибензоата натрия, обладающего антистеатозным действием». Для прессования таблеток массой 0,300 г и диаметром 9 мм использовали однопуансонный таблеточный пресс. Таблетки анализировали по показателям: прочность на раздавливание и истираемость в соответствии с требованиями ГФ РФ XIV изд.1. Для определения прочности таблеток на раздавливание использовали тестер твердости таблеток. Определение истираемости таблеток проводили в барабане с 12 лопастями в тестере. Для проведения исследования готовили суспензии из композиций в следующих концентрациях:
— AquaPolish® P white 010.223 E;
— AquaPolish® P white 010.222 E;
— AquaPolish® P white 010.201 E – 13,2 %;
— AquaPolish® P white 712.06 E – 20,0 %.
Рисунок 4. Кривые функции плотности распределения масс таблеток до (1) и после (2) покрытия оболочкой AquaPolish® P white 712.06 E
Указанные концентрации были выбраны в соответствии с рекомендациями производителя. Рассчитанное количество воды очищенной помещали в емкость с установленной верхнеприводной мешалкой, в воду добавляли рассчитанное количество ТЭЦ и перемешивали со скоростью вращения мешалки 200 об/мин. При включенной мешалке в образующуюся воронку небольшими порциями вносили пленкообразующую композицию в соответствии с составом и перемешивали в течение 40-50 мин до образования однородной суспензии. Покрытие таблеток-ядер оболочками осуществляли на лабораторной установке для нанесения покрытий барабанного типа. Исходя из конструкционных особенностей использованной в работе лабораторной установки для нанесения покрытий, а также в связи с отсутствием термолабильных веществ в составах таблеток и пленкообразующих суспензий, были выбраны следующие постоянные технологические параметры:
- частота работы вентилятора на подачу воздуха – 40 Гц;
- частота работы вентилятора на отведение воздуха – 45 Гц;
- температура входящего воздуха – 75 °С;
- температура выходящего воздуха – 35 °С;
- скорость подачи пленкообразующей суспензии – 10 мл/ мин;
- давление сжатого воздуха на распыл – 1,0 бар.
Рисунок 5. Кривая кинетики высвобождения АФИ из таблеток, покрытых оболочкой AquaPolish® P white 010.223 E
Наносили оболочку до достижения массовой доли:
- 6, 8, 10% для покрытий на основе ГПМЦ-АС;
- 12, 16, 20% для покрытия на основе сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата типа В.
При покрытии таблеток оболочками определяли равномерность распределения покрытия по таблеткам по методике, разработанной на кафедре технологии лекарственных форм ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России, на основе уравнения Фоккера-Планка, путем оценки нормальности распределения значения массы покрытия и массы таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
Для этого перед началом опыта отбирали пробу таблеток (150 шт.) и отмечали их. Отобранные таблетки предварительно высушивали до постоянной массы в сушильном шкафу при температуре (102,5 ± 2,5) °C в течение 2 часов и измеряли массу таблеток. Проводили нанесение пленочного покрытия в количестве 8% от массы покрытой таблетки для всех составов. После нанесения оболочки помеченные таблетки отбирали из слоя и вновь высушивали и измеряли массу.
После измерения 150 таблеток были рассчитаны: средняя масса (М), среднее квадратичное отклонение, медиана (Ме), мода (Мо) и асимметрия (AS) функций распределения. Расчет данных параметров проводился с использованием встроенных функций программы Microsoft Excel.
Рисунок 6. Кривая кинетики высвобождения АФИ из таблеток, покрытых оболочкой AquaPolish® P white 010.222 E
Оценку равномерности определяли по критериям нормального распределения:
- М = Ме = Мо.
- AS < 0,5.
В том случае, если полученные данные соответствовали представленным критериям, считали функцию распределения массы таблеток нормальной и определяли нанесение пленочного покрытия по таблеткам как равномерное. После нанесения оболочек проводили выбор композиции и необходимую массовую долю покрытия для доставки в кишечник по изучению кинетики растворения таблеток в соответствии с требованиями ГФ РФ XIV изд., ОФС.1.4.2.0014.15 «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм».
Растворение проводили в две стадии: первая – кислотная стадия, вторая – щелочная в фосфатном буферном растворе рН 6,8. Для изучения кинетики растворения использовали тестер растворения. Применяли прибор I «Вращающаяся корзинка» со скоростью вращения 100 об/мин. В качестве сред растворения использовали: 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной в течение первых двух часов, фосфатный буферный раствор с рН 6,8 – в течение следующего часа. Объем среды растворения составлял 1000 мл при температуре (37 ± 0,5) °С.
Рисунок 7. Кривая кинетики высвобождения АФИ из таблеток, покрытых оболочкой AquaPolish® P white 010.201 E
Приготовление 1 М раствора хлористоводородной кислоты: 87,0 мл хлористоводородной кислоты концентрированной доводили водой до объема 1000,0 мл (1 М раствор).
Приготовление 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты: 100,0 мл полученного 1 М раствора хлористоводородной кислоты доводили водой до объема 1000,0 мл. При необходимости доводят рН до 1,2.
Приготовление фосфатного буферного раствора рН 6,8: 77,3 мл 71,5 г/л раствора динатрия гидрофосфата смешивали с 22,7 мл 21 г/л раствора лимонной кислоты. Каждый из 6 сосудов наполняли соответствующей средой растворения. 6 таблеток по одной помещали в каждый аппарат «Вращающаяся корзинка» и проводили испытание. По прошествии кислотной стадии отбирали пробу раствора (точка «0»), а затем производили полную замену среды растворения. Отбирали пробы по 10 мл по истечении 15, 30, 45, 60 мин с момента замены растворителя с восполнением среды растворения. Отобранную пробу фильтровали через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм. Из отобранных проб брали аликвоту 5 мл и помещали в мерную колбу на 50 мл, объем раствора доводили до метки водой очищенной. Количество вещества, перешедшего в среду растворения, определяли методом УФ-спектрофотометрии при длине волны 268 ± 2 нм в кювете кварцевого стекла с толщиной поглощающего слоя 10 мм. В качестве раствора сравнения использовали воду очищенную. В качестве раствора стандартного образца (РСО) использовали раствор субстанции 4,4’-(пропандиамидо)дибензоата натрия с содержанием основного вещества не менее 99,7%.
Рисунок 8. Кривая кинетики высвобождения АФИ из таблеток, покрытых оболочкой AquaPolish® P white 712.06 E
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Были получены таблетки 4,4’-(пропандиамидо)дибензоата натрия с дозировкой 60 мг, которые соответствовали фармакопейным требованиям по показателям: прочность на раздавливание и истираемость. Таблетки обладали удовлетворительным внешним видом: на поверхности не наблюдалось расслаивания смеси, сколов, трещин и других дефектов. Результаты определения однородности распределения покрытия по таблеткам представлены в таблице 1 и на рисунках 1–4.
Анализ полученных данных показал, что по всей функции плотности распределения масс таблеток после покрытия оболочками соответствовали нормальному распределению. Однако после покрытия оболочкой AquaPolish® P white 010.201 E плотность распределения масс сужается, что, вероятно, может быть связано с тем, что оболочки было нанесено больше запланированного количества на 1,5%. Аналогичный эффект наблюдается также после покрытия таблеток оболочкой AquaPolish® P white 010.223 E. Результаты изучения кинетики растворения в щелочной среде представлены на рисунках 5–8.
Анализ полученных данных показал, что все исследуемые покрытия выдерживают растворение в кислой среде и обеспечивают доставку ДВ в кишечник. Данное свойство характерно для покрытий подобных составов и при более низкой массовой доле оболочки. Кишечнорастворимые покрытия на основе ГПМЦ-АС показывают низкую скорость высвобождения вещества из таблеток. Известны случаи, когда покрытия на основе ГПМЦ-АС с добавлением нерастворимых полимеров применялись для создания ЛФ с пролонгированным высвобождением. Однако таблетки, покрытые AquaPolish® P white 010.222 E, в сравнении с другими покрытиями данного исследования на основе ГПМЦ-АС показывают значительно более высокую скорость высвобождения АФИ; данный эффект, вероятно, может быть связан с меньшим количеством заместителей в полимерной цепи. Наибольшую скорость высвобождения вещества в среду с рН 6,8 показывают покрытия AquaPolish® P white 712.06 E. При нанесении последнего в количестве 12% высвобождение ДВ из таблетки достигает 100% через 45 мин от замены среды растворения. Таким образом, с использованием данного покрытия может быть достигнута максимальная эффективность препарата при трехкратном пероральном применении в течение дня таблеток с дозировкой 60 мг.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Разработаны таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой на основе 4,4’-(пропандиамидо)дибензоата натрия. Все представленные покрытия компании BIOGRUND GmbH обеспечивают функцию защиты от желудочного сока более двух часов, не позволяя кислой среде разрушать содержимое таблетки при прохождении через него. AquaPolish® P white 712.06 E (концентрация в суспензии 20%) на основании полученных данных выбрано в качестве оптимальной композиции для покрытия. Данное покрытие позволяет высвобождать до 100% АФИ через 45 мин в фосфатном буферном растворе рН 6,8, что может обеспечить высокую эффективность полученного препарата за счет быстрого незамедлительного растворения в кишечнике. Другие виды покрытий дольше высвобождают АФИ в кишечной среде, такую особенность можно использовать для пролонгированного высвобождения целевого вещества, что позволит принимать лекарственную форму реже или же поможет целевому веществу в наибольшей концентрации добраться до отдела кишечника, в котором происходит максимальное всасывание вещества для достижения оптимального эффекта от препарата.
Россия, 115280 Москва, улица Ленинская слобода, д. 19, офис R-289
Телефон: +7 495 116 03 86
E-mail:info.ru@biogrund.ru
Сайт:www.biogrund.ru
