Ирина Краснова, заместитель директора департамента развития производства и регистрации OOO «НПФ «Материа Медика Холдинг»
Автор: ИРИНА КРАСНОВА, заместитель директора департамента развития производства и регистрации OOO «НПФ «Материа Медика Холдинг»
29 мая 2024 г. была опубликована 11-я редакция Правил регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения (далее – Правила), утвержденная Решением ЕЭК № 43 от 29.05.2024. Документ вступил в силу по истечении 30 календарных дней с даты официального опубликования (29 июня 2024 г.) и распространяется на правоотношения, возникшие с 1 марта 2024 г.
Обзор новых требований при внесении изменений в регистрационное досье представлен в статье. При этом я не углублялась в сугубо регистрационные тонкости, которые касаются классификации, кодировки изменений, последовательности подачи заявления и т.п., напротив, старалась максимально обойти их. Материал статьи выстроен в контексте интересов производственной площадки и акцентирован на следующих аспектах: на каком этапе управления изменениями и в какие сроки необходимо уведомить регулятора, требуется ли отзывать продукцию при отклонении изменений и некоторых других.
Типы изменений, сроки их реализации и информирования регуляторного органа
Уточнены и дифференцированы понятия «уведомление» и «изменения», определены и отражены в Правилах сроки реализации изменений, информирования регуляторного органа и их экспертизы.
В настоящее время для поддержания регистрационного досье в состоянии, релевантном жизненному циклу лекарственного препарата, в распоряжении держателя регистрационного удостоверения имеется несколько типов процедур.
I. Изменения уведомительного характера (уведомления)
Изменения, которые не оказывают или оказывают минимальное влияние на качество, эффективность и безопасность, а также не влияют на информацию в НД, ЛВ/ИМП, ОХЛП, макетах упаковки, РУ, едином реестре, являются незначимыми и могут быть заявлены в уведомительном порядке. Это так называемые уведомления. Они могут быть реализованы до подачи заявления, и в рамках их рассмотрения не проводится экспертиза (таблица 1).
II. Реестр-значимые изменения
Реализация изменений, которые приводят к пересмотру общей характеристики лекарственного препарата, макетов упаковки, листка вкладыша нормативного документа по качеству или к изменению информации в регистрационном удостоверении, то есть требуется пересмотр так называемой информации о лекарственном препарате, и/или влияют на информацию, содержащуюся в едином реестре, возможна только после их утверждения уполномоченным органом референтного государства и государства признания (при наличии) и внесения соответствующих сведений в единый реестр. Обозначим такие изменения как «реестр-значимые изменения» (таблица 1).
Таблица 1. Классификация изменений2
III. Изменения
Для всех остальных изменений, в том числе изменений, не являющихся ни незначимыми, ни значимыми (IB тип1), для которых ранее предполагался уведомительный характер, регламентировано проведение экспертизы со всеми вытекающими последствиями. Объединим их в группу «изменения» (таблица 1).
Если классификационную принадлежность изменения не возможно определить с учетом рекомендаций Правил и при этом оно не является расширением регистрации, его допускается рассматривать как значимое изменение (II тип).
Вышеописанные типы уведомлений и изменений характеризуются различными периодами, в течение которых необходимо получить одобрение регулятора, и продолжительностью экспертизы. Детальная информация представлена в таблице 2.
Таблица 2. Сроки рассмотрения и реализация изменений2
Уведомления, в зависимости от их классификационной принадлежности, могут быть реализованы в течение 365 календарных дней или 20 рабочих дней до подачи заявления (IA и IAну типы соответственно). При этом в предыдущей редакции Правил срок для информирования регулятора о незначимых изменениях IAну типа не был указан, отмечалось, что они требуют немедленного уведомления. Контроль за соблюдением сроков будет обеспечиваться в рамках рассмотрения заявления за счет отражения информации по дате реализации изменения в сопроводительном письме о внесении изменений уведомительного характера I типа3.
Изменение парадигмы процедур
Добавлена возможность получения запроса при рассмотрении изменений типа IA, IАну и IB.
В соответствии с обновленной редакцией Правил, появилась возможность официально вносить изменения, направленные на устранение технических ошибок и опечаток в документах регистрационного досье. Как редакционные правки, допускается добавление, замена или исключение текста в документах регистрационного досье при предоставлении гарантии, что заявленные изменения не оказывают влияния на качество.
Очень важное уточнение внесено в отношении действий держателя регистрационного удостоверения при получении отказа на незначимое изменение. В частности, при отклонении регулятором изменений IA типа, реализация таких изменений не прекращается в течение 365 календарных дней с даты начала их реализации, то есть отзыв серий лекарственного препарата, выпущенных с изменениями, не требуется. В этом случае держателю регистрационного удостоверения предоставлена возможность снова подать заявление с учетом причины отклонения изменения до истечения 365 календарных дней с даты начала реализации изменений. Таким образом, ограничения по количеству попыток отсутствуют, существует временной лимит (или финансовый, в зависимости от того, какой из них меньше).
Снят мораторий на группировку изменений. В настоящее время допускается в одном заявлении подавать любые изменения, кроме изменений, являющихся расширением регистрации. Последний тип изменений может быть объединен с другими изменениями только в случае, если они являются его следствиями или связаны с ним. Данное ново введение позволит снизить трудо-временнные затраты как для регистраторов, так и для сотрудников производственных площадок. Дополнительный бонус – экономия бюджета компании.
При этом нужно принимать во внимание, что утверждаются или отклоняются все изменения, поданные в одном за явлении. Частичное утверждение/отклонение не предусмотрено. Кроме того, при группировке разных типов изменений в рамках одного заявления срок проведения процедуры внесения изменений исчисляется с учетом длительности экспертизы наиболее сложного типа изменений в группе и может быть продлен экспертной организацией до 60 или 80 рабочих дней (если заявление не содержит изменений или содержит изменения II типа соответственно).
В связи с этим в ряде случаев целесообразно изменения уведомительного характера подать отдельно и получить по ним одобрение в течении 20 рабочих дней, обеспечив доступность лекарственного препарата, и не потерять при быль в ожидании результатов экспертизы при совместной подаче с изменениями IB и II типа.
В порядке исключения допускается единовременная по дача заявлений о внесении одинаковых множественных изменений IA типа и/или IAну типа в регистрационные досье лекарственных препаратов, держателем регистрационных удостоверений которых является одна организация, или в случае, если изменения касаются изменения этого держателя или информации о нем. Рассмотрение таких изменений осуществляется в срок не более 30 рабочих дней с даты по лучения заявления.
В обновленной редакции Правил детализирована ин формация по изменениям, которые могут быть поданы в составе регистрационного досье для перерегистрации без дополнительной подачи заявления о внесении изменений. Подобным образом могут быть поданы изменения IA типа, IAну типа и/или IВ, если они не предполагают изменения информации, отраженной в модулях 3, 4 и 5.
Если в регистрационном досье лекарственного препарата упоминается «текущее издание»4 Фармакопеи Союза или фармакопеи государства-члена, необходимость в актуализации досье в связи с обновленной статьей соответствующей Фармакопеи и уведомлении уполномоченных органов отсутствует.
Вместе с тем ужесточена классификационная категория изменений, являющихся изменением методик контроля качества лекарственного препарата. В частности, любые изменения утвержденных методик контроля лекарственных препаратов не могут быть имплементированы до утверждения регулятором. В то время как ранее действующие редакции Правил допускали уведомительный характер для незначительных изменений методик контроля качества лекарственного препарата.
Добавление нового параметра и соответствующего ему метода и/или методики испытаний в спецификацию лекарственного препарата, не являющегося биологическим, в предыдущих редакциях Правил классифицировалось как изменение 1А и могло быть заявлено в уведомительном порядке. В обновленной редакции Правил данное изменение для любых лекарственных препаратов определено как значимое, соответственно, оно не может быть реализовано до утверждения регулятором.
Изменение требований к документам в составе досье на изменение
При необходимости добавления или замены площадки, осуществляющей контроль качества и/или выпускающий контроль качества лекарственного препарата, исключено требование по ее локализации на территории Союза. В со ставе досье на данное изменение достаточно предоставить копию лицензии площадки на соответствующий вид деятельности.
Изменен перечень подтверждающих документов при добавлении или замене производственных площадок, осуществляющих часть или все процессы5 производства лекарственного препарата: добавлено требование по наличию сертификата, подтверждающего соответствие требованиям надлежащей производственной практики Союза, у новой производственной площадки.
При некоторых изменениях по качеству лекарственно го препарата, которые могут повлечь изменение внешнего вида, формы и/или размера лекарственной формы, в том числе при изменении состава вспомогательных веществ, вместо образцов лекарственного препарата допускается предоставление его визуального изображения.
В свою очередь, при изменении вида существующей или добавлении нового вида первичной упаковки6, изменении формы и/или размеров упаковки7 лекарственного препарата, вместо образцов упаковки допускается предоставление ее фото или схематического рисунка.
Вместо копий утвержденных документов допускается предоставлять ссылки на соответствующий раздел досье. Например, при изменениях процесса производства лекарственного препарата, изменении его срока годности и/или условий хранения, копии спецификаций на выпуск и конец срока годности могут быть представлены в виде ссылки на соответствующий документ в последовательности досье.
Прослеживаемость изменений регистрационного досье
Большой шаг сделан в обеспечении целостности данных в составе регистрационного досье, а также прослеживаемости между информацией в нем и производственной документацией. В рамках этой парадигмы в обновленной редакции Правил детализирована информация, отражаемая в едином реестре при утверждении изменений. В частности, по каждому одобренному изменению в едином реестре будут при водиться сведения о дате решения уполномоченного органа с указанием номера (номеров) версии (последовательности) одобренного регистрационного досье. При одобрении изменений уполномоченный орган референтного государства включает в соответствующие разделы экспертного отчета об оценке безопасности, эффективности и качества информацию об изменениях, оказывающих влияние на ранее сделанные выводы и/или на информацию, содержащуюся в нем.
При подаче досье в референтное государство необходимо предоставлять информацию о датах подачи и номерах версий (последовательностей), используемых в государствах признания (при наличии).
Заключение
Обновленная редакция Правил узаконила текущую практику внесения изменений и добавила определенности в последовательность шагов для держателя регистрационного удостоверения и регулятора. Кроме того, появилось больше гибкости в процедурах (запросы, отсутствие необходимости отзыва продукции при отказе по изменениям IА, консультации и т.д.). Таким образом, позитивная динамика в изменении регуляторных требований видна невооруженным глазом.
Данная статья является частью проекта «Регуляторная осознанность».
Другие материалы проекта доступны на сайте.
