Фармацевтический Форум Евразийского отделения ISPE впервые состоялся в Минске 12-13 декабря. Более 150 участников из 60 компаний России и Беларуси собрались на площадке мероприятия, чтобы обменяться опытом и узнать о важных изменениях в фармацевтической отрасли. Спикеры подняли актуальные вопросы: изменение нормативных документов, практика производства, импортозамещение, реализация концепции Фарма 4.0.
«Поддерживаем интеграционные связи в ЕАЭС»
Открытие Форума началось со вступительных слов организаторов — представителей крупнейшей международной некоммерческой организации в сфере фармацевтики — ISPE, Владимира Орлова и Оксаны Пряничниковой. На данный момент Ассоциация объединяет более 20 000 специалистов по всему миру. «В этом году мы решили провести Форум в Беларуси, чтобы поддержать интеграционные связи в ЕАЭС, в том числе, благодаря прямому диалогу между специалистами фармацевтической отрасли Беларуси и России», — отметил Владимир Орлов, директор Евразийского отделения ISPE. «Наша цель — сделать Форум ISPE ежегодным и значимым событием, чтобы фармацевтический бизнес и отрасль менялись в лучшую сторону. Мы поддерживаем дипломатические связи с нашими европейскими коллегами, а это значит, что мы в курсе трендов в области организации фармацевтического производства. Это позволит приносить нам лучшие практики. Мы уверены, что сможем быть тем самым «мостом» для трансляции их на локальных мероприятиях ISPE на пространстве Евразийского экономического союза», — рассказала Оксана Пряничникова, генеральный директор PQE CIS, заместитель директора ISPE EAЭC.
Татьяна Вязьмина, директор по качеству ГК «Р-Фарм», член совета директоров ISPE ЕАЭС: «Ассоциация ISPE занимается не только вопросами фармацевтического инжиниринга, но и охватывает всю фармацевтическую систему качества, а также отвечает на огромное количество вопросов в части технической интерпретации актуальных требований GM(D)P. У отрасли есть, в том числе, задачи по правильной интерпретации требований в соответствии с международными стандартами. Отмечу, что ГК «Р-Фарм» активно участвует в переводе методических пособий и рекомендаций ISPE, а также поддерживает все текущие проекты ISPE ЕАЭС».
В Форуме приняли участие представители Министерства здравоохранения Республики Беларусь в лице ГУ “Госфармнадзор”, Республика Беларусь, а также руководство ФБУ «ГИЛС и НП» Минпромторга России.
«Мы рады, что такое мероприятие проводится в Минске. Наша деятельность (как регуляторов, так и производителей) направлена на обеспечение гарантий безопасности, эффективности и качества лекарственных средств. Нам важно создавать оптимальные условия для развития фармпромышленности и повышения конкурентоспособности. И, конечно же, одна из наших задач — выходы нашей отрасли на международные рынки. Такие мероприятия помогают выстроить конструктивный диалог между регулятором и производителем, поэтому мы благодарны организаторам за такую возможность», — поделилась Елена Лавник, начальник управления фармацевтической инспекции Министерства здравоохранения Республики Беларусь.
Владислав Шестаков, директор ФБУ «ГИЛС и НП» Минпромторга России, — «Благодаря ассоциации ISPE стал возможен обмен опытом, который помогает выстроить систему фармацевтического инжиниринга, проектирования и эксплуатации фармпроизводств на уровне признанных мировых стандартов».
Обновленное Приложение №1 GMP ЕС: год с момента вступления в действие
Одна из самых важных и обсуждаемых тем 2024 года в области GMP — это обновленное Приложение №1. Первый драфт новой редакции вышел в 2017 году, второе обновление — в 2020 году, а в 2023 оно вступило вступило в действие в Европейском союзе.
Татьяна Вязьмина, директор по качеству ГК «Р-Фарм», член совета директоров ISPE ЕАЭС, рассказала про новые требования и вызовы обновленного Приложения №1 GMP ЕС и проекта новой редакции Приложения № 1 GMP ЕАЭС. По словам спикера, существует несколько ключевых изменений с точки зрения акцента и контекста, — «Во-первых, Приложение 1 Руководства ЕС предоставляет общие указания, которые должны использоваться при проектировании и контроле производственных участков, оборудования и систем, а также в процедурах, используемых для производства всей стерильной продукции с применением принципов управления рисками для качества и гарантии предотвращения контаминации конечного продукта.
Во-вторых, следует обратить внимание на современные достижения в технологиях стерильного производства. К ним относятся барьерные системы с ограниченным доступом, изоляторы и одноразовые системы. Также появились новые технологии в области методик быстрого или автоматизированного микробиологического анализа, которые признаются в проекте Приложения.
В-третьих, имеется прямое требование к формализованной и комплексной стратегии контроля контаминации. Данный документ должен отражать стратегию производственной площадки в отношении контроля контаминации (CCS) в рамках стерильного производства».
Татьяна Вязьмина наглядно продемонстрировала ключевые изменения, сопоставив их с теми, которые использовались ранее. В заключение спикер отметила основные нюансы нового Приложения 1 к Правилам GMP ЕС:
- Наличие комплексной и формализованной стратегии контроля контаминации в стерильном производстве, направленной на систематизацию необходимых и достаточных мероприятий;
- Дополнительные требования для классификации чистых помещений;
- Основной акцент новой редакции Приложения сделан на риск-ориентированных подходах;
- Даны рекомендации о более широком использовании барьерных технологий;
- Дополнительный акцент сделан на мероприятиях контроля, осуществляемых в отношении персонала.
Техническая интерпретация некоторых требований новой редакции Приложения № 1 GMP ЕС
Александр Белинский, технический директор PQE CIS, член совета директоров ISPE EAЭC, в своем выступлении рассказал об изменениях, касающихся PUPSIT (проверки целостности стерилизующих фильтров после того, как они прошли стерилизацию, но до начала фильтрации), — «В Приложении № 1 GMP ЕС есть некоторые новшества, которые потребуют реорганизации. К примеру, это коснется стратегии контроля контаминации. Нет, ее не придется переписывать с нуля, однако необходимо будет внести существенные изменения. А есть моменты, которые могут потребовать существенной реконструкции, например, дорогостоящего асептического ядра. К нему относится и внедрение PUPSIT.
Отмечу, что существуют разные регуляторные системы, например, FDA и EMA. И если FDA занимает менее жесткую позицию в отношении внедрения PUPSIT, то EMA настроены довольно серьезно».
Как отметил спикер, документ PDA Points to Consider for Implementation of Pre-Use Post-Sterilization Integrity Testing (PUPSIT) выделяет два основных риска: нестерильный продукт (риск для пациента) и забраковка серии (риск для бизнеса). Важным является комплексная оценка производственной схемы. Так, в частности, в документе PDA отмечено, что использование дополнительных стерилизующих фильтров снимает маскирующий эффект для следующих по потоку фильтров. В этой связи, применение PUPSIT при наличии дополнительной фильтрации является небезусловным. Как опция, достаточной может считаться реализация PUPSIT для первого по потоку стерилизующего фильтра, без усложнения схемы клапанной обвязки в асептическом ядре. Или реализация PUPSIT на единичном стерилизующем фильтре. В отражение этого тезиса, опрос BioPhorum, проведенный в 2024 году, зафиксировал значимый отказ компаний от проведения PUPSIT при наличии дополнительной фильтрации.
Как будут интерпретировать регуляторы ЕАЭС данную меру — этот вопрос остается открытым для обсуждения
Вопросы промышленной микробиологии в разрезе требований GMP
О взаимосвязи требований надлежащей производственной практики и вопросами биобезопасности при проведении микробиологических испытаний и работе с тест-штаммами, а также о противоречиях между ними рассказал участникам Форума Михаил Сухоруков, специалист по продукции ООО «биоМерьеРус»
В начале своего выступления спикер отметил, что в разных странах мира (и даже между странами-членами ЕАЭС) существуют различия в подходах к классификации микроорганизмов по степени патогенности. Далее, перейдя к локальным аспектам организации работы микробиологических лаборатории в России, эксперт обозначил проблематику того, что при оценке одних и тех же микробиологических лабораториях ОКК на производственных площадках мы можем наблюдать “нахлёст” как непосредственно требований GMP (которые как известно, в бо́льшей степени ориентированы на защиту продукта), так и общих эпидемиологических и санитарно-гигиенических норм, которые сфокусированы, в основном, на обеспечении безопасности работающего персонала и окружающей среды. В качестве примера можно привести, например, организацию работы микробиологических боксов в “заразных” зонах лабораторий, используемых с целью предотвращения распространения биологических агентов за пределы бокса, к которым в то же время с позиции обеспечения достоверности результатов микробиологических испытаний предъявляются требования, применимые к чистым помещениям в контексте положений Приложения №1 GMP.
Также были затронуты актуальные вопросы по работе с тест-штаммами и проблематика организации работы с производственными изолятами в микробиологических лабораториях производственных площадок, — «СанПин 3.3686-21 (п. 495) и Постановление Правительства РФ от 30 сентября 2021 г. N 1668 разрешают ведение рабочих коллекций штаммов, выделенных из производственной среды. Однако, предел рабочей коллекции установлен лицензией на работу с ПБА и санитарно-эпидемиологическим заключением — что, в свою очередь, мешает расширять и дополнять коллекцию в соответствии с производственной необходимостью. При этом штаммы, которые требуется включить в коллекцию, могут являться совершенно обычными микроорганизмами, с которыми мы каждый день сталкиваемся в быту.
А на практике — для некоторых лабораторий это де-факто означает запрет на ведение коллекции производственных изолятов».
Предотвращение перекрестной контаминации как часть требований Глав 3 и 5 GMP ЕАЭС – технические и организационные меры в условиях современного уровня автоматизации
Проблематика предотвращения перекрестной контаминации для мультипродуктовых производств занимает традиционно одно из центральных мест при рассмотрении как проектных решений, так и рутинной операционной деятельности фармацевтических предприятий. Современные способы реализации таких требований осветила в своей презентации Светлана Скорик, директор по качеству ООО “НТФФ “Полисан”. Некоторые из них являются относительно простыми и легко реализуемыми, например, цветовое разделение одежды по участкам, препаратам или идентификационные знаки (по виду продукта). Другие варианты предусматривают уже более высокий уровень технологической зрелости предприятий — увязка обучения с личными карточками, с помощью которых оборудование запускается в работу, или электронные (RFID) метки, за счет которых реализуется привязка к участкам работы и информация о статусе подготовки.
Отдельно в этом контексте были упомянуты закрытые системы и РАТ-технологии, — «Многие из нас уже давно используют РАТ-технологии, только не задумываются об этом. Один из самых распространенных вариантов их реализации — это кондуктометр, установленный на машинах мойки участков ТЛФ, по показаниям которых реализуются автоматические рецептуры очистки».
Отдельно были упомянуты технические решения для высокоактивных продуктов OEB 4 и выше. При этом данный аспект перекликался с тематикой трех последующих спикеров, где в том числе применение термина “высокоактивный” было подвергнуто детальному анализу и даже некоторой конструктивной критике.
Совмещенное производство ЛС и предотвращение рисков перекрестной контаминации: внедрение риск-ориентированного подхода
Не все фармакологические термины имеют закрепленное в нормативных документах значение. Бывает и по-другому: слово подразумевает значительно больше, чем можно было предположить. На что стоит обращать особое внимание производителям для верной интерпретации терминов? Об этом рассказала Людмила Гузеватых, руководитель группы токсикологии GMP процессов дирекции по качеству в ГК «Р-Фарм».
Для примера Людмила Гузеватых выбрала цитату, где описаны ожидания регулятора в соответствии с PIC/s PI 043 Cross-contamination in Shared Facilities. В документе сказано, что «GMP инспектор должен оценить полноту оценки опасностей, представляемых продукцией, а также проверить соответствие дизайна производственных участков, инженерных систем и оборудования по отношению к таким опасностям».
Возникает рациональный вопрос: как оценить опасность и кому она грозит? Ответ можно найти в Рекомендациях Коллегии Евразийской экономической комиссии от 21.05.2020 №9 «О руководстве по производству лекарственных средств, содержащих опасные вещества». Правила надлежащей производственной практики осуществляются в целях, — обеспечения качества продукции; защиты персонала на каждой технологической операции от возможного вредного действия продукции; защиты окружающей среды от контаминации и защиты населения от возможного вредного действия продукции. Следовательно, оценка опасностей должна быть произведена еще на этапе проектирования производства.
Спикер привела и другие примеры, когда в нормативных документах не закреплены определения и термины. Например, нет критериев разделения между активными и высокоактивными лекарственными препаратами. Такое же положение у цитостатиков и цитотоксиков.
Какие меры необходимо принять в данной ситуации? Спикер поделилась своими рекомендациями:
- Необходимо максимально использовать устоявшуюся терминологию (пересмотреть документы ЕАЭС и добавить определения для ключевых терминов).
- В рамках ЕАЭС нужно принять Список опасных веществ, на производство которых будут распространяться Рекомендации Коллегии ЕЭК от 21.05.2020 №9 «О Руководстве по производству лекарственных средств, содержащих опасные вещества».
- В рамках ЕАЭС необходимо принять подход к выбору исполнения оборудования для защиты персонала.
- Необходимо проводить токсикологическую оценку с измерением рисков для разных субпопуляций людей при разных способах воздействия.
- При оценке возможности совмещенного производства необходимо убеждаться в достаточности установленных пределов (допустимой ежедневной экспозиции) для конкретной субпопуляции при конкретном способе воздействия.
Технологии «закрытых» систем для предотвращения перекрестной и микробной контаминации — практические кейсы
Для предотвращения контаминации должны быть предусмотрены соответствующие технические и организационные меры. Как свести к минимуму риски? Решением проблемы могут стать «закрытые» системы. Подробнее о них рассказал Дмитрий Полстянов, генеральный директор ООО «ИКС-ТЕХ», — «Главная обязанность работодателя — оценивать и управлять опасностью воздействия на здоровье в производственном помещении. Отмечу, что ее интенсивность зависит от различных факторов: длительности, количества, характеристик и механизма передачи.
Обеспечить безопасность помогает применение закрытых технологий (система обработки, спроектированная и эксплуатируемая так, чтобы избежать воздействия на продукт или материал комнатным окружением)».
Спикер отметил главные преимущества таких систем:
- Безопасность продукта и соответствие нормам GMP с адаптацией уровня изолированности;
- Сокращение необходимых для работы площадей и количества операций по процессу;
- Безопасность персонала, которая достигается благодаря надежным инженерным системам;
- Полностью автоматическая системы мойки, которая дает возможность сократить время простоя и затрат электроэнергии.
- Снижение ошибок путем соединения процессов, внедрения автоматизации и применения PAT (Процессно-аналитического подхода).
По словам Дмитрия, благодаря соединению процессов можно получить важные преимущества: снижение требований к чистым помещениям, автоматизация процесса, увеличение производительности, полное управление CIP и SIP и многое другое.
Компания X-TECH на протяжении многих лет занимается, в том числе, оборудованием для сферы фармацевтики. Спикер рассказал о реальных кейсах, с которыми сталкивалась компания при производстве АФС. Явное преимущество было получено при использовании «закрытых» систем, так как именно благодаря им удалось сэкономить бюджет, автоматизировать производство с низким риском человеческого фактора и успешно разместить несколько технологических линий в ограниченном пространстве производственного участка.
Руководство ISPE Baseline Guide Vol 7: Risk-Based Manufacture of Pharma Products 2nd Edition как ключевой инструмент к надлежащей оценке рисков перекрёстной контаминации и её предотвращению
О том, как можно выработать проектные решения для случая мультипродуктовых производств с учетом риск-ориентированного подхода рассказал Олег Спицкий, руководитель системы качества, ООО «Биофамрпроект». В ходе доклада был дан обзор базового руководства ISPE, где предложены следующие основные пути перекрестной контаминации для их оценки:
- перепутывание;
- удержание;
- механический перенос;
- воздушный перенос.
Было отмечено, что упомянутое базовое руководство — на данный момент единственный документ ISPE, для которого выполнен официальный перевод на русский язык, что, конечно же, делает его более доступным для отрасли в рамках ЕАЭС. В нём была изложена методология последующей оценки рисков на основании полученных значений PDE/ADE, а также разобрана логическая схема, которая способна результировать либо в выделение определенных групп продуктов в сегрегированные производственные участки, либо в использование подходов по частичному выделению (например, отдельных единиц оборудования/линий). Разумеется, варианты с подтвержденным совмещением также присутствуют в предложенной логической схеме.
В качестве иллюстрации применения предложенной методологии был рассмотрен практический пример, где различным путям перекрестной контаминации для удобства оценки было предложено дать различные весовые коэффициенты.
Сценарий Фарма 4.0 в России: на пути к операционной эффективности и культуре непрерывных улучшений
Цифровая трансформация — это путь, который предстоит пройти всем фармацевтическим компаниям, которые хотят оставаться на плаву. Об идейном и технологическом лидерстве рассказали Оксана Пряничникова и Александр Белинский.
Основной мотив Baseline Фарма 4.0 поощрять культуру непрерывных улучшений и вовлеченность персонала, принятие информированных решений на основе данных, которое возможно только на основе раскрытия потенциала технологических решений.
Концепция Фарма 4.0 – это идеология бизнес трансформации, где автоматизация просто инструмент, а вся ценность в людях.
Во время выступления спикеры представили адаптированную анкету оценки зрелости по мотивам Руководства Фарма 4.0 для фармацевтических компаний. Она поможет проанализировать положение предприятий, которые только приступают к цифровой трансформации и которые уже находятся в процессе изменений.
— «Анкета состоит из 5 уровней, по которым компания оценит себя с точки зрения зрелости персонала, процессов, информационных систем и соответствия регуляторным трендам. Группа Фармы 4.0 рекомендует делать эту оценку специалистам среднего управленческого и технического звена, так как именно они могут дать ту полноту картины, которая порой не доступна руководству высшего звена. Результаты покажут Руководству в каком направлении следуют “подтягиваться”».
Однако, так как анкета из первоисточника Руководство Фарма 4.0, по мнению спикеров является достаточно достаточно теоретизированной, авторы выступления переформулировали ее и сделали адаптированной для локального рынка.
Спикеры пришли к мнению, что цифровая трансформация в фармацевтической отрасли неизбежна, так как она не может развиваться изолированно от других отраслей. Залог успешного перехода в цифровой формат — равномерное развитие всех четырех основных компонентов: ресурсов, информационных систем, организации и процессов, а также корпоративной культуры.
Чтобы двигаться дальше, нужно разработать модель цифровой трансформации и ответы на следующие вопросы “Зачем”,” Что” и “ Как”:
- Зачем компании нужно меняться с учетом происходящих в мире процессов и насколько важна цифровизация для ее деятельности
- Что именно нужно менять: бизнес модель, ключевые элементы создания стоимости, технологическую базу, корпоративную культуру
- Как компания собирается производить преобразование структур, процессов, управленческих инструментов
- Кто должен возглавить изменения и взять на себя ответственность за их успех.
Отечественные и зарубежные решения: практика внедрения
Ни для кого не секрет, что в условиях санкций собственное оборудование и ПО снижают зависимость компаний от зарубежных разработчиков и помогают укрепить экономическую безопасность. Спикеры сессии рассказали о практике внедрения отечественных решений и продукции из дружественных стран для российского фармацевтического рынка.
Марина Малкова, генеральный директор Angelia Scientific, поделилась информацией о специфике работы с оборудованием из Китая.
Татьяна Полякова, руководитель отдела продаж и развития клиентов ООО «Акелон», рассказала про экосистему на платформе Directum RX для GxP ориентированной отрасли.
Асмик Абраамян, директор по качеству ОАО «Авексима», рассказала о бизнес и производственных системах. Спикер акцентировала внимание на аспектах использования отечественных и зарубежных систем.
Елена Гура, директор по качеству, эксперт СМК, поделилась опытом глобальной компании при выборе поставщиков IT-решений.
Фаиза Ягудина, директор по качеству АО «АКРИХИН», в своем докладе уделила внимание сценарию цифровизации процессов ФСК в условиях изменений. Спикер подробно рассказала, с чем столкнулись фармацевтические компании после ухода с рынка зарубежных партнёров, обеспечивающих работу КС.
Павел Дылкин, заместитель директора ООО «ГудСофт», рассказал про IT-экосистему предприятия (проблемы и решения для «лоскутного одеяла») и поделился информацией о том, что необходимо учитывать при выборе IT-решений.
Дискуссия ключевых игроков на фармацевтическом рынке — это возможность найти верное решение в различных вопросах. Спикеры обсудили важные вопросы: какую методологию стоит выбирать для разработки продуктов — Agile или Waterfall и представили преимущества каждой из них.
Не менее важным остается и вопрос, какой вариант выбрать: готовый продукт или заказную разработку? В ходе круглого стола спикеры сошлись во мнении, что итоговое решение должно зависеть от многих факторов: установленные сроки, бюджет и возможности компании.
В конце сессии был представлен практический кейс реализации ИТ продукта в парадигме Фарма 4.0 для автоматизации процессов по квалификации, который был разработан для отечественных компаний с учетом лучших западных практик и в соответствии с нормативными требованиями и рекомендациями ISPE для реализации стратегии технологического отечественного суверенитета.
Деловая игра, неформальное общение и обмен опытом
После двух дней Форума и насыщенной программы участники смогли отдохнуть в неформальной обстановке. Для этого организаторы придумали креативную деловую игру на тему курьезных вопросов с фармацевтической спецификой и GxP- квиза. Это мощный инструмент, который позволил в интерактивной и интересной форме познакомиться всем участникам мероприятия. Организаторам удалось совместить насыщенную деловую программу и возможности нетворкинга.
Партнеры Форума
Евразийское отделение ISPE благодарит всех партнеров Форума, благодаря которым удалось организовать такое масштабное мероприятие.
Организаторы: ISPE, PQE Group, Akelon.
Генеральный партнер: ООО «ИКС-ТЕХ».
Генеральный партнер ISPE ЕАЭС: ГК «Р-Фарм».
Партнер: ООО «биоМерье Рус».
Ивент-партнеры: ООО «Тоффлон Рус», Шаньдун СМА Фарматех Ко., Лтд.
Информационные партнеры: GxP news, NPJ.
Мероприятия ISPE задают высокий стандарт качества, в котором сочетаются лучшие мировые и отечественные практики в фармацевтической отрасли. Профессиональная и сплоченная команда организовывает ивенты, способствующие обмену знаниями и опытом. Посещение мероприятий ISPE крайне полезно для специалистов в сфере фармацевтики, которые хотят быть в курсе всех инноваций, трендов и изменений в нормативных международных документах.
