NATIONAL PHARMACEUTICAL JOURNAL

АКТИВАЦИЯ РЕЦЕПТУР ПЛОХО ВСАСЫВАЕМЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ С ПОМОЩЬЮ КАПСУЛ LICAPS®

Автор:

АКТИВАЦИЯ РЕЦЕПТУР ПЛОХО ВСАСЫВАЕМЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ С ПОМОЩЬЮ КАПСУЛ LICAPS®

Авторы: МЭТТ РИЧАРДСОН, доктор наук, менеджер по развитию коммерческой деятельности в области фармацевтической продукции – капсул и ингредиентов для здоровья (LONZA). ВИНСЕН ЖАННИН, доктор наук, руководитель лаборатории по применению капсул и ингредиентов для здоровья (LONZA)

По мере того, как фармацевтическая разработка все больше движется в сторону препаратов, ори­ентированных на нишу, или лекарственных препаратов, «занимающих нишу», разработчики рецептур часто сталкиваются с проблемой, связанной с плохо всасываемыми активными фармацевтическими ин­гредиентами (АФИ). В результате был разработан ряд пероральных лекарственных форм для прео­доления проблем с биодоступностью и всасывани­ем сложных рецептур лекарственных препаратов. В этой статье обсуждается вопрос о том, как рецеп­тура на основе липидов (LBF) может помочь улуч­шить биодоступность, исследуется использование аморфных твердых дисперсий (ASD) для увеличения всасывания и предлагаются некоторые рекоменда­ции по выбору капсулы, которая будет соответство­вать требованиям разработки.

ТЕКУЩИЙ КОНТЕКСТ

Информация из базы данных PharmaCircle™ [1], собранная в апреле 2021 года, указывает на то, что из 4523 новых молекулярных единиц в процес­се разработки пероральных лекарственных пре­паратов только 30% соответствовали критериям, которые должны определять эти препараты как растворимые или имеющие низкую растворимость; остальные не указаны. По мере того, как лекарственные препараты проходят этапы разработки от доклинических исследований до регистрации, количество лекарственных препаратов с неопре­деленной растворимостью уменьшается, как и сле­довало ожидать, но при этом низкая растворимость преобладает, составляя 93–97% всех разрабатыва­емых лекарственных средств.
Лекарственные препараты с низкой растворимо­стью делятся на две категории в зависимости от их физико­химических свойств: типа кирпичной пыли, обычно имеющие высокую температуру плавления с пороговым уровнем около 200 °C; и жирные ша­рики – соединения, которые демонстрируют рас­творимость, ограниченную сольватацией, и обычно связаны с высоким коэффициентом распределения (logP), который указывает на липофильность с по­роговым уровнем от 2,0 до 3,6. Надлежащее определение критических свойств материала (CMA) лекарственных препаратов являет­ся ключом к выбору правильной технологии, позволяющей устранить причину низкой растворимости.

ВАРИАНТЫ РЕЦЕПТУР

В настоящее время существует множество вари­антов активации рецептур. Общие стратегии рас­смотрены в справочном документе 2, а в справоч­ных документах 3 и 4 представлены современные обзоры различных технологий вместе с текущими проблемами и перспективами их использова­ния при разработке лекарствен­ных средств (2–4).

К наиболее распространенным относятся:

  • Уменьшение размера частиц для улучшения растворения в требуемой среде;
  • Системы на основе липидов, растворяющие лекарственные препараты, растворимость кото­рых ограничена сольватацией, и которые также могут оказывать действие, внося изменения в ло­кальную среду солюбилизации желудочно­кишечного тракта (ЖКТ);
  • Аморфные твердые диспер­сии (ASD), в которых барьер для растворимости устраняется пу­тем преобразования кристалли­ческого лекарственного средства в аморфное состояние.

Как LBF, так и ASD широко при­меняются для повышения общей жизнеспособности соединений с ограниченной растворимо­стью. По данным PharmaCircle™, полученным в апреле 2021 года, в настоящее время в разработ­ке находится примерно такое же количество проектов, в которых используются эти методы (1). LBF и ASD не только способны увели­чивать растворимость, но также могут способствовать всасыванию лекарственных средств, ингиби­руя некоторые функции экспорта клеток, таких как P-гликопроте­ин, и обеспечивая возможность проталкивания лекарственного средства через эпителий за счет перенасыщения лекарственного средства в просвете кишечника. На Рисунке 1 показано количество статей, перечисленных в PubMed по методикам LBF и ASD с 1987 по 2021 год, и показано их резкое увеличение за последнее десяти­летие, что отражает текущие ис­следования этих методов по мере того, как ученые стремятся расши­рить их применение.

ИЗУЧЕНИЕ РЕЦЕПТУР НА ОСНОВЕ ЛИПИДОВ

LBF в основном представляют собой изотропные растворы ле­карственного препарата в смеси жидких или полутвердых вспомо­гательных веществ. Большинство из них фасуют и запечатывают в твердые капсулы, что для полутвердых препаратов влечет за собой плавление и поддержа­ние их в жидкой форме в тече­ние всего процесса инкапсуля­ции. Лекарства ­кандидаты в LBF обычно представляют собой жирные шарики с ограниченной растворимостью. Обычно лекар­ственный препарат растворяет­ ся в LBF перед инкапсуляцией, но есть исключения, когда ле­карственный препарат находится в суспензии в самом липиде, ко­торый затем растворяется в ЖКТ за счет выгодной модификации кишечных коллоидов липидом или липидным метаболитом ре­цептуры. Рецептуры LBF можно классифицировать, как показано в Таблице 1, в зависимости от их состава и поведения при контак­те с водными жидкостями.
Рецептуры типа I состоят толь­ко из масел, в основном смесей моно-­, ди-­ и триглицеридов ра­стительного происхождения, без поверхностно-­активного вещест­ва. Эти рецептуры подходят для высоколипофильных соединений жирных шариков с высоким logP. Рецептуры типа II, также извест­ные как самоэмульгирующиеся системы лекарственной достав­ки (SEDD), содержат масло, воду и растворимые поверхностно­-ак­тивные вещества, они способны образовывать грубые эмульсии в водной среде. Рецептуры типа III являются более гидрофиль­ными версиями SEDD, которые могут образовывать микро-­ или даже наноэмульсии при контакте с водной средой. Рецептуры ти­ па III представляют собой более гидрофильные версии SEDD, ко­торые могут образовывать микро-­ или наноэмульсии при контакте с водной средой. Они быстро образуют мицеллярные раство­ры при контакте с водной средой и наиболее подходят для менее липофильных соединений.
Основные характеристики LBF и степень их влияния на процесс всасывания:

  • Поддержание солюбилизации на этапе диспергирования/пе­реваривания в просвете желу­дочно­кишечного тракта;
  • Способствует эффективной диффузии через слой слизи для достижения кишечного эпителия;
  • Может открывать плотные сое­ динения и способствовать па­ рацеллюлярному захвату;
  • Может подавлять пресистем­ный метаболизм;
  • Может стимулировать секрецию хиломикронов и способствовать лимфатическому захвату.

Это делает LBF мощными ин­струментами для решения неко­торых из наиболее сложных про­блем АФИ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАБОТЫ С LBF

Одним из наиболее заметных аспектов применения LBF явля­ется повышение биодоступно­сти плохо растворимых в воде АФИ – категории, которая про­должает доминировать в спектре сложных фармацевтических суб­станций. Самоэмульгирующиеся рецептуры и рецептуры с само­произвольным формированием микроэмульсии использовались для решения проблем водораст­воримости в ряде продаваемых на рынке лекарственных препара­тов. Солюбилизация соединения в липидной матрице также пред­лагает эффективную стратегию для смягчения таких проблем, как достижение однородности дозы в составах с низкой дозировкой и преодоление проблем, связан­ных с мелкими частицами и пы­лью при работе с АФИ с высокой эффективностью, что снижает риски, связанные с обращением с рецептурой.
Все эти жидкие рецептуры затем требуют подходящей фа­совки, которая для пероральной доставки включает технологию мягких гелевых или твердых капсул. Однако не все твердые капсулы подходят для фасовки, и для этих уникальных рецептур требуются капсулы, специально разработанные и оптимизированные для работы со средами на основе липидов. Достижения в области технологий и дизайна теперь обеспечивают решения, которые более эффективно от­вечают строгим требованиям, связанным с сегодняшними LBF, и примером этого являются твер­дые капсулы Capsugel® Licaps® (см. Рисунок 2). Эта герметичная капсула, состоящая из двух ча­стей, снижает вероятность утечки и вскрытия, а выбор полимеров помогает справиться с дополни­тельными проблемами, такими как чувствительность к влаге, кислороду или свету. Критически важна система двойных колец, которая удерживает рецептуру вдали от зоны уплотнения и под­держивает целостность. Капсулы укупоривают с использованием процесса герметизации методом жидкого капсулирования с помо­щью микроопрыскивания (LEMS), а фасовка и герметизация могут выполняться в различных масшта­бах – от лабораторного опытного изготовления с масштабировани­ем до небольшого коммерческого производства и полного промыш­ленного производства.

РАБОТА С АМОРФНЫМИ ТВЕРДЫМИ ДИСПЕРСИЯМИ

Ключевой характеристикой аморфных лекарственных препа­ратов является то, что они более растворимы, чем их кристалли­ческие аналоги, что приводит к общей более высокой биодо­ступности. Однако главный недо­статок состоит в том, что вещест­ва в аморфном состоянии менее стабильны и имеют тенденцию возвращаться к более упорядо­ченной кристаллической форме. Чтобы поддерживать лекарствен­ный препарат в аморфной форме и продлевать его стабильность с течением времени, требуется добавление полимеров, таких как гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза или ГПМЦ) или гипромеллозы ацетата сукцинат (ГПМЦ­АС), оба из которых явля­ются аморфными вспомогатель­ными веществами. Затем смесь лекарственного средства и поли­мера обрабатывают распылитель­ной сушкой, экструзией из горя­чего расплава или измельчением для преобразования кристалли­ческого материала в аморфное состояние. Это превращение отслеживают с помощью диф­ференциальной сканирующей калориметрии (DSC) для провер­ки отсутствия пиков плавления и наличия менее интенсивного стеклования. Рентгеноструктур­ный анализ (XRD) подтверждает исчезновение пиковых характе­ристик кристаллической фазы и появление аморфного гало. На­ конец, форму аморфной частицы можно исследовать с помощью сканирующей электронной ми­кроскопии (SEM).
Основные характеристики ASD суммированы на Рисунке 3, где график показывает концентра­цию лекарственного препарата в растворе как функцию зави­симости от времени. Кривая 1 представляет собой кристалли­ческую форму, которая является медленной и ограниченной и, на­ конец, достигает равновесной растворимости лекарственного средства. Кривая 2 представляет собой ASD того же лекарствен­ного препарата, где наблюдается быстрое и обширное растворе­ние – эффект пружины – но также и неспособность поддерживать перенасыщение (концентрацию выше равновесной растворимо­сти) с течением времени. Кривая 3 показывает ASD с добавлением ГПМЦ. Этот полимер представ­ляет собой парашют, который помогает избежать кристалли­зации лекарственного средства и поддерживать более длитель­ное перенасыщение in vivo, чтобы ускорить и дать больше времени для всасывания лекарственного средства. Таким образом, кривая 3 показывает эффект пружины с быстрым и обширным растворением лекарственного сред­ства, но, в отличие от кривой 2, также присутствует парашют­ный эффект. Эффекты пружины и парашюта описаны во многих публикациях, одним из примеров которых является справочный до­кумент 10, и хорошо объяснены в недавнем видео на YouTube (11).
Еще одной важной характе­ристикой ASD является их при­ годность для производства с по­мощью распылительной сушки, которая имеет широкое примене­ние для различных соединений, просто регулируя полимер, рас­творитель или условия обработки. Наконец, одним из основных пре­имуществ ASD является возмож­ность использовать этот метод с высокими дозами соединений.

УЛУЧШЕНИЕ УСТОЙЧИВОСТИ СОЛЮБИЛИЗАЦИИ И ВСАСЫВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

Некоторые соединения, в основ­ном слабоосновные молекулы, обладают высокой растворимо­стью при низком pH в желудочной среде, но быстро кристаллизуются при более высоком pH в кишеч­нике. Известно, что ГПМЦ инги­бирует эти взаимодействия. Рас­творяясь с активной рецептурой, она способствует перенасыщению и снижает количество действую­щего вещества, которое кристал­лизуется при более высоком pH. ГПМЦ использовалась в качестве добавки в составе ASD для реше­ния аналогичных проблем, и бы­ло предложено, что включение этого полимера в саму оболочку капсулы может улучшить харак­теристики солюбилизации таким образом, чтобы оставить больше места в капсуле для улучшения за­ грузки лекарственного средства.
Экспериментальная работа с использованием эрлотиниба, слабоосновной молекулы, ко­торая примерно вдвое меньше растворима в моделированной кишечной жидкости, чем в моде­лированной желудочной жидко­сти, демонстрирует концепцию поддержания растворимости в кишечном pH.Высушенные распылением рецептуры препа­ратов Эрлотиниб и Eudragit® L100 SDD (функциональный полимер с замедленным высвобождением) загружали как в твердые желати­новые, так и в капсулы из ГПМЦ без гелеобразующих систем. Обе инкапсулированные формы затем подвергали двухэтапному прото­колу тестирования, при котором их сначала подвергали воздей­ствию кислой, а затем кишечной среды pH. Слабоосновные моле­кулы обычно переходят от низ­кого к высокому pH с падением растворимости. Однако капсула ГПМЦ значительно улучшила рас­ творимость по сравнению с жела­тиновым продуктом, при этом кон­центрация эрлотиниба примерно в два раза выше. Это показало, что ГПМЦ не только может ис­пользоваться для увеличения рас­творимости слабоосновных молекул, но и что капсула ГПМЦ действует в этом случае как функциональный наполнитель и необязательно должна находиться в составе, чтобы вызвать этот эффект.
На Рисунке 5 представлены дополнительные приме­ры увеличения воздействия лекарственного средства при использовании капсул из ГПМЦ по сравнению с желатином. Вверху слева представлен график, по­казывающий постоянно более высокую концентрацию дабрафениба мезилата в крови в течение 24­ часового периода у пациентов, получавших препараты, инкапсу­лированные в ГПМЦ, по сравнению с теми же препа­ратами в желатине. Аналогичным образом, результаты растворения в нижнем левом углу показывают, что концентрация растворенного дабрафениба в капсуле ГПМЦ значительно превышает концентрацию препа­рата в желатиновой капсуле. Графики в правой части рисунка 5 показывают аналогичную картину результа­тов аналогичного исследования уникальной рецептуры SEDD. Это приводит к выводу, что перенасыщение может быть достигнуто без быстрой кристаллизации как в рецептурах на основе липидов, так и в аморф­ных твердых дисперсионных рецептурах, и что ГПМЦ, присутствующая в капсуле, участвует в этом эффекте.

ПРИМЕРЫ ВЫБОРА КАПСУЛ

Поскольку капсула выступает в качестве функцио­нального вспомогательного вещества, выбор капсулы становится особенно важным. Важно не иметь гелео­бразующую систему в ГПМЦ, чтобы она работала с эк­вивалентом капсул из желатина in vivo с немедленным высвобождением. Необходимы хорошие характеристи­ки растворения независимо от pH и ионной силы среды.
У ГПМЦ есть дополнительное преимущество, за­ключающееся в предотвращении сшивания, которое представляет риск для желатина, когда полимеры ис­пользуются для производства ASD, а также она лучше способна контролировать чувствительность к влаге, которая может возникать как с ASD, так и с LBF. Кро­ме того, как полимер на растительной основе, ГПМЦ является широко применимым материалом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Обеспечение адекватной биодоступности низкораст­воримых АФИ – это постоянная проблема фармацевти­ческих открытий и разработок, которая ставит перед разработчиками рецептур множество проблем. Для ре­шения этой проблемы наиболее широко используются две стратегии: рецептура на основе липидов и аморф­ная твердая дисперсия, обе из которых требуют подхо­дящей инкапсуляции в твердые лекарственные формы для перорального применения. Как рецептура, так и капсула играют важную роль в преодолении про­блем биодоступности и повышении всасывания плохо усваиваемых АФИ. Новая технология позволяет полу­чать капсулы, которые сами по себе могут выступать в качестве функциональных вспомогательных веществ, и правильный выбор капсулы для сложной рецептуры имеет решающее значение для её успеха.

Контакты:

Представительство в России: «ООО Капсугель»
142000, Московская область г. Домодедово, ул. Логистическая д. 1/6
Телефон: +7(495)795-37-77

E-mail: ru@lonza.com 
Web: www.capsugel.ru 

Список литературы:
1. PharmaCircle™, About PharmaCircle, https://www.pharmacir-cle.com/info/about/, доступ получен 22 июля 2021 г.
2. H. D. Williams, et al., (2013). Pharmacol. Ред. 65 (1) 315–499, doi: 10.1124/pr.112.005660 (2013).
3. B. J. Boyd, et al., Eur. J. Pharm. Sci. 137, 104967, doi: 10.1016/j.ejps.2019.104967 (2019).
4. Z. Vinarov Z, et al., Adv. Drug Deliv. Rev. 171, 289–331, doi: 10.1016/j.addr.2021.02.001 (2021).
5. C. W. Pouton, Eur. J. Pharm. Sci. 11(2) S93–S98, doi: 10.1016/ s0928–0987(00)00167–6 (2000).
6. C. W. Pouton, Eur. J. Pharm. Sci. 29 (3–4), 278–287, doi: 10.1016/j.ejps.2006.04.016 (2006).
7. В. Jannin, Curr. Drug Deliv. 15 (6) 749–751, doi: 10.2174/1567 201814666171018120817 (2018).
8. J. Griesser, Int. J. Pharm. 538 (1–2) 159–166, doi: 10.1016/j. ijpharm.2018.01.018 (2018).
9. F. McCartney, et al., J. Control. Отн. 310, 115–126, doi: 10.1016/j.jconrel.2019.08.008 (2019).
10. J. Brouwers, M. E. Brewster, and P. Augustinjs, J. Pharm. Sci. 98, 2549–2572, doi: 10.1002/jps.21650 (2009).
11. Видео: https://www.youtube.com/watch?v=Jbh4CPdKmt8.

Поделиться

ВАМ БУДЕТ ИНТЕРЕСНО