Астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) в настоящее время являются двумя ведущими хроническими респираторными заболеваниями в мире.1 Согласно данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), ХОБЛ станет третьей по распространению причиной смерти во всем мире к 2030 году.2 Учитывая то, как много людей проходят лечение от респираторных заболеваний, интерес к разработке ориентированных на пациента систем доставки, включая капсульные сухие порошковые ингаляторы (сDPI), растет.
В свою очередь технологи-разработчики по всему миру сосредоточили усилия на разработке эффективных ингаляционных пероральных твердых дозированных (ПТД) соединений, которые будут более эффективны в терапии астмы и ХОБЛ, чем современные терапевтические средства.3
ДОСТУПНОСТЬ И ПРОСТОТА ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
Одним из ключевых факторов развития ингаляционных продуктов является обеспечение доступности лечения. По данным ВОЗ более 90% смертей от ХОБЛ приходится на страны с низким и средним уровнем дохода.1 Среди доступных DPI технологий и платформ, сложность систем на основе резервуаров или блистеров делает их производство более дорогостоящим. С другой стороны, технология сDPI выделяется доступностью, экономичностью, удобством для пациентов и общей эффективностью в достижении цели доставки сухих ингаляционных терапевтических средств.
РЫНОК РЕСПИРАТОРНЫХ ПРЕПАРАТОВ ИМЕЕТ ЧЕТКИЕ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ СЕГМЕНТЫ
Разработчики лекарств имеют множество ингаляционных технологических платформ на выбор. К ним относятся дозированные ингаляторы под давлением (pMDIs), предназначенные для сжатых аэрозолей, DPI и дозаторы сухих порошков с механическим приводом. Наконец, существуют небулайзеры и жидкостные ингаляторы.3В рамках этих сегментов существует целый ряд устройств, варьирующихся от простых и недорогих до высокотехнологичных и сложных, причем некоторые устройства включают функции синхронизации с приложениями для улучшения удобства пациентов. Рынок сегментируется, и разработчики лекарств выбирают системы pMDI (дозирующий ингалятор под давлением) в основном для препаратов экстренной помощи, таких как бронхорасширяющее средство – Сальбутамол (Альбутерол). С другой стороны, ингаляторы с сухим порошком в основном используются для лечения хронических заболеваний. Среди DPIs решений необходимо выделять многодозную систему (резервуар) и системы разового дозирования (капсула или блистер).4
АКТУАЛЬНАЯ ПОТРЕБНОСТЬ: УДОБНАЯ И ДОСТУПНАЯ СИСТЕМА ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВ
На фармрынках развивающихся стран и в регионах, где терапия астмы и ХОБЛ в течение длительного времени была недостаточно обеспечена лекарствами, существует возможность улучшить качество жизни пациентов, используя разработки в области дженериковых препаратов от ХОБЛ и их преимущества, благодаря упрощенной доставке на основе cDPI.5.По сравнению с другими платформами, где для производства необходимы специализированные линии, капсулы представляют более экономичный путь для новых рынков. Для большинства разработчиков и производителей капсулы являются привычной, легкодоступной формой доставки лекарств с хорошо отлаженным процессом производства.
МЕХАНИЗМЫ ДОСТАВКИ НА ОСНОВЕ КАПСУЛ
«Готовые» устройства DPI на основе капсул различаются по принципу действия, сложности и процессу их производства, а также по стоимости. Некоторые устройства состоят из трех-четырех частей, требуя только простой сборки, что помогает контролировать материальные и производственные затраты.5Механизмы вскрытия капсул могут быть реализованы по-разному. Некоторые устройства снабжены двумя и более иглами для прокалывания капсулы под разными углами. У других есть лезвия, которые разрезают капсулу сбоку. Некоторые просто отделяют тело (корпус) капсулы от крышки с помощью щелчка.
КОНСТРУКЦИЯ И СОСТАВ КАПСУЛЫ– КЛЮЧЕВОЙ ФАКТОР СОВМЕСТИМОСТИ
В конечном счете, совместимость между устройством и капсулой является критическим фактором при выборе оптимального сочетания полимера и конструкций капсулы. Структура капсулы занимает центральное место в функционировании всей системы. Капсулы должны выдерживать проникновение прокалывающей иглы без разрушения и быть достаточно прочными, чтобы выдержать удар без отделения мелких фрагментов, предотвращая возникновение факторов, которые препятствовали бы полному распылению содержимого капсулы.
УПРАВЛЕНИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕМ СМЕСЬ– КАПСУЛА
Взаимодействие между препаратом и капсулой должно быть проанализировано и контролироваться на ранних стадиях разработки, чтобы избежать снижения или изменения объема дозы, доставляемой пациенту. Свойства материалов капсулы и специфические характеристики используемых полимеров могут существенно влиять на характеристики рецептуры, в частности на параметр сыпучести.
ВЫБОР ПОЛИМЕРА КАПСУЛЫ
В зависимости от материала и дизайна капсулы могут использоваться в комбинации с широким спектром порошковых составов для ингаляций, от стандартных порошков до частиц модифицированной структуры. С распространением комбинированных ЛС капсулы сохранили статус самой универсальной формы дозирования на этапах создания рецептур, капсулирования и доставки. Существует несколько вариантов комбинаций полимеров капсул, подходящих для технологии cDPI. К наиболее распространенным относятся:
- Твердые желатиновые капсулы (ТЖК)
- Капсулы на основе Гипромеллозы (ГПМЦ)
- Модифицированные твердые желатиновые капсулы (ТЖК)
Технологии и материаловедение, лежащие в основе капсул и рецептур, хорошо изучены, и производители капсул предлагают ряд решений для применения cDPI. Портфель решений для DPI компании Capsugel® ZephyrTM содержит четыре различные разновидности капсул, включая желатиновые капсулы, в том числе модифицированные ПЭГом (полиэтиленгли-коль) и две разновидности ГПМЦ для применения в cDPI (Capsugel Vcaps® DPI капсулы и Capsugel VCaps® Plus DPI капсулы).Твердые желатиновые капсулы (ТЖК) успешно используются для cDPI уже более 30 лет. За этот период капсулы доказали свою эффективность в широком спектре применений для cDPI. Капсулы на основе ГПМЦ учитывают особенности некоторых новейших АФС, особенно гигроскопичных или чувствительных к влажности, которые требуют особых параметров наполнения в сухих условиях окружающей среды.
В аспекте химических и физических свойств эти два полимера совершенно различны. Выбор между материалами в конечном счете основан на обеспечении минимального влияния на рецептуру. Одним из существенных отличий является остаточное содержание влаги содержащейся в оболочке капсулы. На рис. 1 показаны результаты исследования компании Lonza/ Capsugel, в котором сравнивались различия в остаточном содержании влаги двух типов капсул в зависимости от изменения параметра относительной влажности (RH) хранения.Многие составы DPI являются гигроскопичными. Поэтому неудивительно, что капсулы на основе ГПМЦ набирают популярность в качестве альтернативы, учитывая более низкое содержание в них влаги по сравнению с желатиновыми капсулами.Кроме того, содержание воды в капсулах DPI на основе ГПМЦ может быть скорректировано для обеспечения химической стабильности чувствительного к влаге препарата или для снижения влияния гигроскопичности ингаляционных порошков. Однако капсула с низким уровнем остаточной влажности также будет способствовать накоплению статического заряда, приводящего к уменьшению высвобождения порошка и более высокому удержанию порошка внутри капсулы.На рисунке 2 показано сравнение параметра удержания порошка в зависимости от уровня относительной влажности при хранении в сравнении с эталонными пустыми капсулами.
ИНДИВИДУАЛЬНЫЙ ПОДБОР ПАРАМЕТРОВ
Хотя наполнение капсул в контролируемых сухих условиях может потребоваться для обеспечения стабильности АФС или рецептуры, важно найти баланс, не оказывая чрезмерного влияния на высвобождаемую дозу. Согласно результатам исследования компании Lonza/ Capsugel, комплексное измерение содержания влаги в рецептуре может помочь определить оптимальный целевой уровень остаточного содержания влаги капсул.Большинство отраслевых экспертов сходятся во мнении, что установление должной совместимости между капсулой, рецептурой и устройством должно быть индивидуально сформулировано в качестве первого шага в успешной стратегии разработки лекарственного препарата DPI. Это необходимый шаг, и, чем раньше оценка этого фактора будет произведена в процессе разработки, тем лучше.
РАСШИРЕНИЕ ОБЛАСТИ ПРИМЕНЕНИЯ В БЛИЖАЙШЕМ БУДУЩЕМ
Капсулы – это гибкая, адаптируемая форма доставки действующего вещества с присущими ей характеристиками удобства для пациента, которые помогают обеспечить соответствие препарата регуляторным требованиям различных стран. Помимо респираторных заболеваний, растет интерес к расширению сферы применения cDPI для терапии неврологических заболеваний, таких как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера, с помощью системных способов доставки действующих веществ.6 Существует также интерес к разработке ингаляционных решений для дозирования через придаточные пазухи носа для состояний, влияющих на центральную нервную систему (ЦНС).7 Для фармацевтической отрасли это стало перспективной областью исследования. Заглядывая в будущее, сDPI по-прежнему занимают важное место в перспективных разработках и, по-видимому, останутся областью стабильного интереса исследователей, разрабатывающих новые химические молекулы (NCEs) для лечения конкретных неудовлетворенных потребностей различных групп пациентов.8
***
Список литературы:
1. https://www.who.int/gard/publications/The_Global_Impact_of_Respiratory_ Disease.pdf
2. https://www.who.int/respiratory/copd/ burden/en/
3. http://rc.rcjournal.com/content/ respcare/50/10/1304.full.pdf
4. https://www.ondrugdelivery.com/ dry-powder-inhalers-towards-effective-affordable-sustainable-respiratory-healthcare/
5. https://www.ondrugdelivery.com/simple-affordable-dpi-meeting-needs-emerging-markets/
6. https://www.sciencedirect.com/topics/ medicine-and-dentistry/dry-powder-inhaler 7. https://www.sciencedirect.com/science/ article/pii/S0361923018303678#sec0140 8. https://drug-dev.com/the-future-of-dpis-aligning-design-with-market-demands/
КОНТАКТЫ:
Представительство в России: «ООО Капсугель»
142000, Московская область г. Домодедово, ул. Логистическая д. 1/6
Телефон: +7(495)795-37-77
E-mail: ru@lonza.com
Web: www.capsugel.ru
