Типичная ситуация: фармацевтические компании выбирают определенную первичную упаковку, и в ходе первых краткосрочных исследований все выглядит благополучно. Однако проблемы могут возникнуть на этапе разработки или после вывода продукта на рынок, а иногда и спустя годы. Проблемы могут быть связаны с наличием частиц стекла из-за расслоения или изменения pH вследствие повышенного содержания выщелачиваемых веществ. С точки зрения безопасности пациентов – это катастрофа, поскольку существует угроза закупорки кровеносных сосудов, побочных реакций или дефицита препаратов из-за их отзыва с рынка.
Компания SCHOTT PHARMA всегда уделяет большое внимание вопросу качества на всех этапах производственного цикла, даже стандартная линейка флаконов ШОТТ
отвечает всем необходимым требованиям безопасности продукции и пациента.
Но есть особенная группа «агрессивных» препаратов (вода для инъекций, белковые препараты), которые более требовательны к стабильности внутренней поверхности флаконов. И на этот вызов SCHOTT PHARMA имеет ответ: устойчивые к деламинации флаконы.
В качестве примера можно привести случай, произошедший в 2010 году. Препарат находился на рынке уже около десяти лет, прежде чем внезапно в некоторых флаконах обнаружили наличие частиц. Последовал массовый отзыв, и все контейнеры были изъяты с рынка. Частицы стекла были обнаружены только в 0.03% исследованных флаконов. Это подтверждает, что расслоение (деламинация) стекла происходит из-за производственных дефектов, что значительно затрудняет решение проблемы.
Фармацевтические компании также могут столкнуться с неприятными сюрпризами на ранних этапах разработки, когда определенные рецептуры оказываются нестабильными в стандартных флаконах. Это может привести к ограничению выбора упаковки или даже необходимости доработки технологии изготовления, что займет несколько месяцев и повлечет за собой потерю времени и средств.
Рис. 1. Исследования стабильности первичной упаковки
Контроль внутренней поверхности контейнера
Поскольку внутренняя поверхность стандартного флакона является наиболее значимой контактной зоной для лекарственной формы, она может не обеспечивать достаточной химической стабильности для ее длительного хранения в течение требуемого срока годности. Единственное испытание на химическую стойкость, которое фармакопея требует для стекла типа I, – это испытание на поверхностную гидролитическую стойкость, которого недостаточно для определения пригодности контейнера для длительного хранения лекарств.
Испытание на гидролитическую устойчивость позволяет оценить химическую стабильность стеклянного контейнера путем измерения его устойчивости к высвобождению растворимых ионов в воду. Процедура начинается с определения 90% его полного объема, его максимального полезного объема хранения. Перед заполнением очищен ной водой до 90% их полного объема контейнеры многократно промывают для имитации процесса мойки на про мышленных линиях розлива. После автоклавирования контейнеров растворы из них объединяют для титрования или измерения пламенной спектрометрией количества высвобожденной щелочи. Это означает, что один «очень хороший» и один «плохой» контейнер в конечном итоге дадут средний хороший результат.
Рис. 2. Сравнение стандартных флаконов и EVERIC ®pure
Вопрос контроля производственного процесса
Достижение стабильно высокого качества поверхности – вопрос контроля производственного процесса. Теоретически, каждый флакон должен иметь одинаковое качество внутренней поверхности при стабильном производственном процессе. Однако на практике все иначе: отклонения встречаются и могут привести к дорогостоящим отзывам продукции, если неверно оценить их критичность и не принять соответствующих мер. Несмотря на многомиллионные инвестиции в разработку, стабильность препарата может быть поставлена под угрозу из-за неправильного выбора упаковки.
Неоднородность внутренней поверхности таких дефектных образцов возникает в зоне, расположенной непосредственно над закруглением дна флакона. В процессе производства флаконов стеклянная трубка нагревается, что приводит к конденсации испаряющихся веществ на наиболее холодном участке внутренней поверхности – указанной выше зоне закругления дна. Данный уча сток обладает пониженной химической стойкостью и более подвержен процессам, вызывающим расслоение стекла.
Решение для создания контролируемой и однородной внутренней поверхности
Как было описано выше, есть особая группа препаратов (вода для инъекций, белковые препараты), которые более требовательны к устойчивости внутренней поверхности флаконов.
В сочетании с усовершенствованной стеклянной трубкой, обладающей контролируемой гидролитической стой костью, «ШОТТ Фарма» разработала запатентованный процесс, предотвращающий образование конденсатов и обеспечивающий однородную внутреннюю поверхность, а также специально разработанный контроль качества (Экспресс-тест). Представьте, что у вас флакон с дефектом в зоне закругления дна, заполненный на 90% от полного объема, вследствие чего эффект раз мыт и флакон может ошибочно пройти стандартный фармакопейный тест на гидролитическую стойкость поверхности. Это может быть флакон с критическими дефектами в зоне закругления дна при сохранении качества остальной внутренней поверхности – такой флакон не будет идентифицирован как бракованный, а степень риска останется невыявленной.
Контроль качества включает моделирование химического воздействия на стекло путем автоклавирования с последующим заполнением очищенной водой. В стандартном тесте на гидролитическую стойкость флакон заполняют до 90% от его полного объема. При контроле качества с EVERIC®pure каждый тип флакона заполняют таким образом, чтобы жидкость покрывала только критическую зону закругления дна для оценки ее состояния.
Количество высвободившегося натрия измеряют и сравнивают с установленным нормативным значением для каждого типа флакона. Можно даже производить флаконы, которые находятся в пределах гидролитической устойчивости, установленных фармакопеей, но за пределами указанного значения Экспресс-теста. Это критические отклонения, или «плохие флаконы», которые могут получиться во время стандартного производства флаконов.
Обеспечивает целостность ценных лекарственных средств
Однородная внутренняя поверхность флакона повышает стабильность препарата за счет двух ключевых факторов: отсутствия расслоения и более низкого уровня выщелачивания.
Отсутствие расслоения
На представленных микрофотографиях видно отслоение частиц стекла в стандартном флаконе с фосфатным буфером (pH7) после 24 недель хранения при 40 °C, тогда как флакон EVERIC®pure в тех же условиях не показывает признаков взаимодействия со стеклом. Это также наблюдалось с различными буферными растворами при разных уровнях pH, но фосфат представляет собой одну из наиболее критических буферных систем.
Рис. 3. Уровень выщелачивания для различных объемов наполнения
Сниженный уровень выщелачиваемых веществ
Установлено, что сниженный уровень выщелачиваемых веществ особенно критичен для малых объемов наполнения.
Поскольку модифицированная зона закругления дна является основной причиной повышенного выщелачивания в стандартных флаконах, эффект от усовершенствованной однородной внутренней поверхности особенно значителен для малых объемов наполнения.
При номинальном объеме наполнения 2 мл не наблюдается существенной разницы между EVERIC®pure и стандартным флаконом по содержанию выщелоченного натрия (в расчете на 1 мл), однако при объеме наполнения 0,5 мл обнаруживается значительное отличие. Таким образом, в отношении препаратов, которые обычно заполняются ниже номинального объема, необходимо уделять повышенное внимание анализу выщелачиваемых веществ.
EVERIC®PURE – идеальный флакон с первой попытки
Выбор EVERIC®pure в качестве стандартного решения для упаковки на этапе разработки препарата обеспечивает максимальное снижение рисков, что критически важно для безопасности пациентов, себестоимости и сроков вывода на рынок. EVERIC®pure обеспечивает снижение уровня выщелачиваемых веществ благодаря повышенной химической стойкости зоны закругления дна. Это значительно повышает вероятность сохранения стабильности препарата – снижая риски для белковых препаратов и растворителей и предотвращая сдвиг pH растворителя. Множество факторов влияет на стабильность препарата при разработке, включая буферные системы, диапазон pH, постобработки, например термическую стерилизацию и условия хранения – их совокупное воз действие невозможно предугадать на этапе выбора флакона. EVERIC®pure обеспечивает безопасную платформу с широким выбором вариантов технологии изготовления, предотвращая необходимость доработок при неудаче одной из них и ускоряя выход на рынок.
Три причины выбрать EVERIC®PURE
- Повышение безопасности для пациентов и сокращение времени выхода на рынок
- Доказанная стабильность препарата;
- Расширенные возможности технологии изготовления;
- Не требуется дополнительных скрининговых исследований;
- Меньше задержек благодаря доработанной технологии изготовления.
- Проверенное и испытанное решение
- Более десяти лет на рынке;
- Более 100 коммерческих продуктов;
- Более 40 заказчиков;
- Единственное решение с встроенным контролем качества в процессе производства.
- Гибкость при смене формата
- Доступен в форматах от 2R до 50R, включая систему adaptiQ® – готовые к использованию флаконы (стерилизованные), («nest & tubs»);
- Не требуется повторной регистрации, поскольку состав стекла остался прежним.
***
ООО «ШОТТ Фармасьютикал Пэккэджинг»
606522, Нижегородская область, г. Заволжье, ул. Железнодорожная, д. 1, стр. 45, литер П
Телефон: +7 831-612-13-13
Телефон: +7 831-612-13-28
Е-mail: schott.russia@schott.com
Web: schott-pharma.com
