ОТ ФРАГМЕНТАЦИИ ДО СИЛЫ ОТРЫВА: ПОЛНАЯ ОЦЕНКА ПО РАЗДЕЛУ 382 ФАРМАКОПЕИ США В СИСТЕМАХ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ

В данном техническом документе представлены результаты комплексной оценки в соответствии с разделом 382 Фармакопеи США, проведенной для ряда компонентов из эластомера, являющихся отраслевыми стандартами, интегрированных в картриджи объемом 3 мл, готовые к использованию и наполненные буфером гистидина.

Исследование включало детерминированные испы­тания на фрагментацию, герметичность контейнера (CCI), утечку жидкости, возможность повторной гер­метизации, а также на силу отрыва и скольжения, с учетом соответствующих стандартов ISO (ISO 11608­3, ISO 21881) и USP <1207>. Наша цель заключалась в проверке базового соответствия стандарту USP <382> и предоставлении данных, основанных на результатах испытаний, о функциональной надежности этих компонентов в условиях, приближенных к реальному использованию.

ВВЕДЕНИЕ 

Раздел 382 Фармакопеи США: новый подход в испытании функциональной пригодности

Эксплуатационные характеристики эластомерных ком­понентов в системах парентеральной упаковки являются важнейшим фактором, определяющим безопасность, стабиль­ность и эффективность лекарственных препаратов. Согласно сложившейся практике, соответствие требованиям раздела 381 Фармакопеи США сосредоточено на оценке биологиче­ской активности и физико­-химических свойств эластомер­ных материалов в отрыве от системы. Несмотря на важность этих испытаний, они не в полной мере учитывали реальные эксплуатационные характеристики компонентов в готовых устройствах упаковки, как видно из Таблицы 1.

Таблица 1. Различия между разделами 381 и 382 Фармакопеи США

Это объясняется тем, что эластомерные компоненты ди­намично взаимодействуют с другими элементами упаковки, включая стеклянный контейнер, инъекционное устройство и сам лекарственный препарат, на которые влияют различные условия окружающей среды, такие как температура, влаж­ность и механические нагрузки, на протяжении всего срока эксплуатации изделия. Такие факторы, как ЦЗК, экстрагируе­мые и выщелачиваемые вещества, а также функциональные характеристики при введении (например, прокалывание иглой или восстановление герметичности) могут существен­но повлиять на общую надежность и безопасность системы введения лекарств. Таким образом, оценка эластомерных компонентов в отрыве от системы может привести к игно­рированию критических рисков, возникающих только при испытании системы в целом.

Чтобы устранить данный пробел, в Фармакопею Соединен­ных Штатов был введен раздел 382 «Функциональная при­ годность эластомерных компонентов в системах упаковки/ введения парентеральных препаратов», который становится официальным с 1 декабря 2025 года. В данном разделе пред­ставлен принципиальный переход от испытания на уровне компонентов к оценке функциональной пригодности на уров­не системы, уделяется особое внимание пригодности для использования по назначению в моделируемых клинических и рабочих условиях. Это также означает, что эксплуатацион­ные характеристики должны оцениваться с использованием реального лекарственного препарата или его аналога.

Основные функциональные характеристики включают:

• ЦЗК под нагрузкой и в динамике.
• Устойчивость к фрагментации при прокалывании иглой.
• Восстановление герметичности после многократных про­ колов.
• Предотвращение протечки жидкости при сжатии и манипу­ляциях.
• Эксплуатационные характеристики поршня при примене­нии силы отрыва и выталкивающей силы.

Данные требования помогают снизить вероятность за­грязнения, неправильной дозировки и неблагоприятного лечения.

РЕГУЛИРУЮЩЕЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ  

В разделе 382 Ф. США оценка упаковки приводится в со­ответствие с действующей надлежащей производственной практикой (дНПП) и требованиями мировых регуляторных органов в отношении обслуживания в течение срока эксплуа­тации с учетом рисков. Обязательность детерминированного испытания на уровне системы гарантирует, что системы упа­ковки будут проверяться в условиях, имитирующих реальное использование.

Данный подход поддерживает:

• Заявки на регистрацию в регуляторный орган: обоснование соответствия требованиям раздела 382 Ф. США обеспечи­вает поддержку регистрационного досье лекарственного препарата со стороны Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, Европей­ского агентства лекарственных средств и других органов здравоохранения.
• Контроль изменений и обслуживание в течение срока экс­плуатации: испытание функциональной пригодности обе­спечивает надежную основу для оценки влияния изменений компонентов или процессов.
• Глобальная гармонизация: ссылки в разделе 382 Ф. США на стандарты ISO облегчают сопоставление с международными нормами и сокращают избыточность методов испытания.

ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ОТРАСЛИ 

Для производителей лекарственных препаратов раздел 382 Ф. США представляет как проблемы, так и возможности:

• Внедрение на ранних этапах: теперь эксплуатационные характеристики упаковки должны учитываться при разра­ботке рецептур и устройств, а не на поздней стадии.
• Снижение рисков: детерминированное испытание снижает вероятность нарушений, связанных с упаковкой, в ходе ис­пытаний на стабильность или послепродажного контроля.
• Эффективность эксплуатации: протоколы стандартизиро­ванных испытаний систематизируют оценку поставщиков и являются основанием для надежных соглашений по ка­честву.

И наконец, раздел 382 Ф. США поддерживает научно­-ори­ентированный подход на основе анализа риска к дизайну упаковки, что позволяет производителям поставлять более безопасные и надежные лекарственные препараты.

ПРЕИМУЩЕСТВА ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ

Конечной целью раздела 382 Ф. США является безопас­ность пациента. Эластомерные компоненты являются первой линией защиты от загрязнения и последним барьером перед введением препарата. Такие нарушения, как протечка, фрагментация или проблемы с восстановлением герметичности, могут привести к:

• Проникновению микроорганизмов, что приводит к нару­шению стерильности.
• Неточности в дозировке, что влияет на результаты лечения.
• Загрязнению механическими включениями, что представ­ляет риск эмболии или иммуногенной реакции.

Путем внедрения доскональных испытаний функциональ­ной пригодности раздел 382 Ф. США гарантирует, что паци­енты получают безопасные, эффективные и неизменные в течение всего срока годности лекарства.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 

В общей сложности 99 картриджей cartriQ^® объемом 3 мл были испытаны на функциональную пригодность в соответ­ствии с разделом 382 Ф. США. Каждый картридж заполнялся 3 мл гистидинового буферного раствора (рН 5,5) и закры­вался эластомерными ограничителями хода Dätwyler FM457. Заполнение производилось в ламинарном режиме, между поверхностью жидкости и ограничителем хода оставлялось приблизительно 5 мм свободного пространства. Перед сбор­ кой ограничители хода не подвергались дополнительной очистке. Перед испытаниями заполненные картриджи хра­нились в течение приблизительно 1,5 недель для имитации реальных условий эксплуатации.

Были проведены функциональные испытания в соответ­ствии с разделом 382 Ф. США:

• Фрагментация (ISO 11608­3): Оценка расщепления эласто­мерного диска и образования частиц при проникновении иглы.
• Целостность закрытия контейнера (ЦЗК) (разд. 1207 Ф. США): Проверка целостности уплотнения в условиях CO₂ с использованием лазерного анализа свободного простран­ства.
• Протечка жидкости (ISO 21881): Оценка уплотняющих ха­рактеристик при осевом сжатии.
• Восстановление герметичности (ISO 11608­3): Оценка це­лостности закрытия после многократных проколов.
• Сила отрыва и сила скольжения (ISO 21881): Измерение эксплуатационных характеристик поршня, включая харак­теристики силы отрыва и силы скольжения.

ИСПЫТАНИЕ НА ФРАГМЕНТАЦИЮ 

Было испытано десять картриджей, чтобы оценить тен­денцию эластомерного диска к образованию частиц при введении иглы. Каждый картридж вставлялся в шприц­-ручку AllStar^® Pro и прокалывался десять раз иглами BD Micro­Fine Ultra™ 29G. После каждого прокалывания 0,15 мл буфера удалялось через иглу на мембранный фильтр. Оставшийся раствор из всех картриджей объединили и отфильтровали в вакуум-­фильтрах. Частицы размером более 150 мкм подсчи­тывали с помощью стереомикроскопа Carl Zeiss Discovery V20 в соответствии с ISO 11608­3.

Рисунок 1. Описание силы отрыва и силы скольжения при движении ограничителя хода поршня

ЦЕЛОСТНОСТЬ ЗАКРЫТИЯ КОНТЕЙНЕРА

Целостность закрытия контейнера оценивалась на 30 кар­триджах по методу детерминированного анализа свободного пространства с использованием модуляционной лазерной спек­троскопии. Образцы подвергались воздействию атмосферы CO₂ при давлении приблизительно 1 атм в течение 30 минут, после чего анализировался газовый состав свободного простран­ства. Концентрация CO₂ ниже 1,3 мбар считалась показателем целостности уплотнения в соответствии с разделом 1207 Ф. США. Для проверки чувствительности метода были включены два контрольных картриджа с целенаправленными протечками.

ИСПЫТАНИЕ НА ПРОТЕЧКУ ЖИДКОСТИ 

Испытание на протечку жидкости было проведено на десяти картриджах в соответствии с ISO 21881, Приложение F, с изменениями в соответствии с разделом 382 Ф. США. Каждый картридж подвергался осевому сжатию с усилием 60,2 Н в течение 60 секунд с использованием универсаль­ной испытательной машины Instron 5969. Были проведены визуальный осмотр и анализ на промокание для выявления любых протечек в системе закрытия или ограничителе хода поршня.

ИСПЫТАНИЕ НА ВОССТАНОВЛЕНИЕ ГЕРМЕТИЧНОСТИ

Испытание на восстановление герметичности проводи­ лось на тридцати картриджах, чтобы оценить способность закрывающей мембраны сохранять целостность после мно­гократных проколов. Каждый картридж прокалывался десять раз иглами 29G с использованием шприца­-ручки с выдавли­ванием минимум 0,43 мл для имитации дозирования. Сразу после последнего прокалывания картридж сжимался до 10 Н в течение 60 секунд и проверялась герметичность с помощью промокательной бумаги. Дополнительно проверялся ограни­читель хода поршня, чтобы убедиться в отсутствии протечек за уплотнительными кромками.

СИЛА ОТРЫВА И СИЛА СКОЛЬЖЕНИЯ 

Испытание проводилось на отдельных наборах картриджей cartriQ^®, заполненных гистидиновым буфером и хранившихся в течение 12 часов, 12 недель и 24 недель при температуре 40 °C и относительной влажности 75%. Для каждого условия был протестирован 51 картридж с использованием машины Instron 5969 с датчиком нагрузки 100 Н. Сила отрыва опре­делялась как максимальная сила, необходимая для начала движения поршня, а сила скольжения оценивалась как ми­нимальная, средняя и максимальная сила при непрерывном движении поршня.

Рисунок 2. Блок­схемы силы отрыва и средней силы скольжения для всех растворов и временных точек. Блок представляет межквартильный размах (МКР), охватывающий средние 50% данных. Горизонтальная линия внутри блока показывает среднее значение силы. Усики в 1,5 раза превышают МКР. Значения соответствуют 50 образцам каждый

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ 

В испытании на фрагментацию было обнаружено только две эластомерные частицы размером более 150 мкм на 100 проколов, что значительно ниже допустимого предела по ISO 11608­3, составляющего шесть частиц на 100 проколов. Это демонстрирует отличную устойчивость к расщеплению и фрагментации.

Испытание на ЦЗК подтвердило, что все тридцать кар­триджей сохраняли герметичность при воздействии CO₂ с концентрацией в свободном пространстве ниже 1,3 мбар. Положительный контроль показал ожидаемый результат, подтвердив чувствительность метода.

При испытании на протечку жидкости при осевой нагрузке 60,2 Н, а также при испытании на восстановление герметич­ности после десяти проколов каждого картриджа протечек обнаружено не было. Данные результаты подтверждают на­дежные уплотняющие характеристики и эффективное восста­новление герметичности, что подтверждает пригодность для многодозовых применений.

Испытание на СОСС позволило получить дополнительную информацию об эксплуатационных характеристиках поршня. Для картриджей, заполненных гистидиновым буфером, сред­ няя сила отрыва увеличилась с 7,88 Н (±0,53) через 12 часов до 9,12 Н (±0,76) через 12 недель и 9,33 Н (±0,70) через 24 не­ дели. Средняя сила скольжения увеличилась с 7,59 Н (±0,53) до 7,86 Н (±0,54) и 7,98 Н (±0,59) за те же промежутки времени.

Минимальная сила скольжения оставалась относительно ста­бильной, а максимальная сила скольжения имела тенденцию к небольшому увеличению. Данные изменения соответствуют ожидаемым эффектам старения из­-за взаимодействия эласто­мерного ограничителя хода с силиконизированной поверх­ностью корпуса. Важно отметить, что все значения остались в пределах допустимых значений для систем ручного введения, что свидетельствует о сохранении пригодности на протяже­нии всего срока эксплуатации изделия.

В целом, все испытанные характеристики, такие как фраг­ментация, ЦЗК, протечка жидкости, восстановление герме­тичности и СОСС, соответствовали или превышали критерии приемлемости в соответствии с разделом 382 Ф. США. Это подтверждает функциональную пригодность оцененных эластомерных компонентов для систем парентеральной упа­ ковки и подчеркивает важность испытания на уровне системы для обеспечения безопасности пациентов и соблюдения нормативных требований.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты данного исследования показывают, что оценен­ ная система картриджа cartriQ^® объемом 3 мл в сочетании с ограничителями хода Dätwyler FM457 проявила исключитель­ные эксплуатационные характеристики в ходе всех испытаний на функциональную пригодность по разделу 382 Ф. США, включая испытание на фрагментацию, целостность закрытия контейнера, протечку жидкости, восстановление герметично­сти, силу отрыва и силу скольжения.

Данные результаты подтверждают, что такое устройство упаковки не только соответствует, но и превосходит строгие требования нового раздела 382 Ф. США, который вскоре станет обязательным для систем упаковки парентеральных препаратов.

Производителям лекарственных препаратов в итоге необ­ходимо будет подтверждать соответствие готового устрой­ства с лекарственным препаратом требованиям раздела 382 Ф. США.

Представленный здесь исчерпывающий набор данных обеспечивает прочную основу для снижения рисков, под­тверждая надежность таких компонентов в реальных услови­ях. Использование этих данных может значительно снизить неточности в разработке и ускорить вывод продукции на рынок. Кроме того, SCHOTT Pharma предлагает специализи­рованные услуги по проведению испытаний и консультации экспертов, чтобы помочь клиентам ориентироваться в тре­бованиях раздела 382 Фармакопеи США, обеспечивая научно обоснованный, эффективный путь с низкой степенью риска к соблюдению нормативных требований и успешному запуску продукции.

Ссылки 

1.ISO 11608­3:2022 – Системы инъекционные игольные медицинского назначения.
2.ISO 21881:2019 – Картриджи стеклянные стерильные готовые для заполнения.
3.Раздел 382 Ф. США – Функциональная пригодность эластомерных компонентов в системах упаковки/введения парентеральных препаратов.
4.Раздел 1207 Ф. США – Оценка целостности упаковки – Стерильные изделия

***

ООО «ШОТТ Фармасьютикал Пэккэджинг»

606522, Нижегородская область, г. Заволжье, ул. Железнодорожная, д. 1, стр. 45, литер П

Телефон: +7 831-612-13-13

Телефон: +7 831-612-13-28

Е-mail: schott.russia@schott.com  

Web: schott-pharma.com   

Реклама, ООО «ШОТТ ФП», Маркер:  2Ranynz7Gtz