NATIONAL PHARMACEUTICAL JOURNAL

«У нас есть большие проекты, реализованные в Европе, Китае, Таиланде, Корее. Мы совершенно точно понимаем, что наши решения полностью соответствуют высокому уровню и конкурентоспособны на рынке», — Максим Беневоленский технический директор ГК «БИОТЕХНО»

Автор:

«У нас есть большие проекты, реализованные в Европе, Китае, Таиланде, Корее. Мы совершенно точно понимаем, что наши решения полностью соответствуют высокому уровню и конкурентоспособны на рынке», — Максим Беневоленский технический директор ГК «БИОТЕХНО»

    Максим Беневоленский, технический директор     ГК «БИОТЕХНО»

      Артем Никулин, руководитель проектов                ГК «БИОТЕХНО»

Какие решения на сегодняшний день определяют тенденции в технологиях культивирования на биотехнологических производствах?

Максим Беневоленский (М.Б.): Как известно, биотехнология –отрасль достаточно широкая и уже прошла немалый путь развития. Она успешно смогла сегментироваться по ряду направлений – от агробиотехнологии, где есть продукты с демократическими ценами, до высокорентабельных товаров для фармацевтического рынка. Поэтому разные направления в биотехнологии сформировали спектр разнообразных тенденций.
Для понимания «экономики» того или иного направления биотехнологии, нужно отметить следующие три пункта:
1. Сфера применения аппарата – фарма/сельхоз/пром. биотех.
2. Тип продуцента (микроорганизмов или культуры клеток), который будет культивироваться на данном оборудовании.
3. Рынки, на которые нацелен получаемый продукт.
Например, в промышленной биотехнологии или агробиотехнологии, в большинстве случаев применяется нержавеющее оборудование, поскольку большинство процессов по этим направлениям связаны с прокариотическими продуцентами.
Другой пример – получение противоящурных вакцин. Это ветеринарный фармбиотех. В данной технологии также применяются нержавеющие решения, несмотря на то, что используются эукариотические продуценты. В данном случае это продиктовано экономикой процесса.

Артем Никулин (А.Н.): Говоря о фармацевтической продукции, не стоит забывать, что она получается с помощью химического или биологического синтеза. Если это биологический синтез, продуцентами могут быть прокариоты и эукариоты. До недавнего времени прокариотические системы были основными продуцентами в получении фармбиотехнологической продукции. Но, в последнее время, благодаря технологическому развитию, упростились способы культивирования эукариотических систем, и они начали вытеснять прокариот. Это более эффективный подход, так как эукариотическая система ближе к человеческой сфере, чем прокариотическая, эукариотические белки в ней лучше процессируются и продукция не ограничивается простыми структурами (пептидами и низкомолекулярными белками). Кроме того, использование прокариотических систем сильно осложняет процесс очистки и выделения ввиду того, что накопление белка происходит в виде телец включения, что приводит к дополнительному этапу ренатурации для перевода молекулы в биологически активную форму. Также процесс очистки осложняет присутствие токсинов в прокариотических системах. Стоит отметить, что процесс downstream (очистки и выделения) продуктов, получаемых на эукариотических системах, гораздо проще, чем при использовании прокариот как продуцентов.
Еще одним стимулом к развитию биосинтеза на эукариотических системах стало использование перфузионных систем совместно с биореакторами, что привело к повышению эффективности культивирования данных продуцентов.

Чем должен быть обусловлен выбор оборудования для биотехнологического производства?

М.Б.: Здесь определяющую роль играют несколько факторов, но в первую очередь выбор обусловлен экономической целесообразностью и рентабельностью производственного процесса. Также важно учитывать определенные технические ограничения использования того или иного решения. Если мы говорим о продуктах, которые производят крупносерийными партиями, исчисляемые десятками миллионов доз (вакцины или различные терапевтические белки), то целесообразно использовать нержавеющее оборудование, так как операционные затраты будут значительно ниже, чем в случае с одноразовыми решениями. Другое дело – контрактное производство или создание нишевых продуктов. В определенных случаях здесь логично использовать одноразовые решения, так как это сокращает время на переквалификацию участка, перенастройку, тем самым снижая временные рамки производства этих продуктов. В этом случае цена расходных материалов уже не оказывает такого влияния на себестоимость готового товара, как, например, при массовом производстве.

Есть ли ограничения по возможностям работы с различными культурами на одноразовом оборудовании по сравнению со стерилизуемым?

М.Б.: Есть определенные сложности для прокариотических клеток, требующих достаточно интенсивного перемешивания и массообмена. В одноразовых системах это организовать достаточно сложно, либо очень дорого. Есть также определенные сложности при работе с продуцентами, растущими на микроносителях. Мощности аппаратов на одноразовых системах имеют ограничения, что, в свою очередь, ограничивает получение готового продукта.
А.Н.: С другой стороны, и пластиковое решение может оказывать влияние на культивируемый продукт.

Какое влияние могут оказывать пластиковые решения на культивируемые в них продукты?

А.Н.: Полимерный материал по своей природе, а также из-за использования при производстве агентов и пластификаторов, имеет свойство выделять в культуральную жидкость химические вещества. В процессе биосинтеза культуральная жидкость контактирует с пластиком и это может вызывать экстракцию и выщелачивание многочисленных компонентов одноразовых систем культивирования. Контроль за экстрагируемыми и выщелачиваемыми веществами – отдельная глобальная задача. Ведь выделяемые вещества, попадая в поток биофармацевтического процесса, могут оказывать влияние на конечного потребителя фармпродукции. Понятно, что нержавеющая сталь – наиболее инертный материал в сравнении с полимерным материалом одноразовых систем.

Как руководителю проекта решить, какую технологию положить в основу производства?

М.Б.: Здесь крайне важным моментом, как я уже говорил, является экономическая целесообразность того или иного решения. Также необходимо учитывать доступность расходных материалов, ввиду текущей мировой ситуации. Существует проблема поставки как самих биореакторов, так и их компонентов. Одним из заявленных преимуществ одноразовых решений для рынка является снижение потребления воды, пара, а также требований по общим заводским коммуникациям. Локально на участке это может работать, но фактически любой завод оборудован автоклавами, парогенераторами и CIP-станциями. Ведь часто в производстве есть этапы, требующие промывки и стерилизации оборудования.
Например, часто за одноразовым реактором стоит стальной сепаратор, который нужно мыть и стерилизовать в обычном режиме. Получается, что на первом этапе это будет одноразовое решение, а затем – «в железе». А следом за ним стоит лиофильная сушка, которая также моется и стерилизуется в стандартном режиме. И, возвращаясь к вопросу о фармацевтической независимости и стабильности работы производства, хотелось бы отметить, что вода, свет, газ, пар у нас есть всегда, и мы как государство не зависимы в этой части. Но поставки одноразовых компонентов все больше зависят от политической конъюнктуры.
А.Н.: Многое зависит от того, как технология приходит на производство. Это может быть трансфер технологии, может также быть заграничный трансфер, в котором уже выбрано решение. В этом случае производство зависит от того, на каких условиях происходит трансфер. Условия могут достаточно жестко регулировать решения, на которых должно быть основано производство.
Еще есть одна серьезная проблема, связанная с проектированием. Сейчас на рынке существуют компании, предлагающие экономичные решения в сфере проектирования, в результате не дающие эффекта и ведущие к увеличению сроков строительства и финансовым потерям заказчика. Эта тенденция в свою очередь привела к обесцениванию этапа проектирования, а ведь все решения будущего производства закладываются на стадии проектирования, когда можно обсуждать и стальные, и одноразовые, и гибридные решения. Отсюда вывод – правильные решения лучше принимать на стадии проектирования.

В прошлом году остро стоял вопрос дефицита одноразовых компонентов для лабораторий. Как с этим обстоят дела сейчас?

М.Б.: На сегодняшний день ситуация, к сожалению, не улучшилась, а во многом, наоборот, стала хуже. Если раньше дефицит создавался поставщиками искусственно, то сейчас все осложняется политическими моментами, и многие из этих товаров находятся в санкционных кодах. Фармацевтический проект рассчитан на 10–20 лет, и заказчик должен быть уверен в постоянном наличии расходных материалов.
Все понимают, что мешки – это не второстепенный материал, а ключевой – «сердце» процесса культивирования и получения целевого продукта.

Что делать предприятиям, которые используют одноразовые решения? Можно ли сейчас перестроить технологический процесс?

М.Б.: Перестроить процесс можно. Это, безусловно, повлечет определенные затраты. Для таких случаев нами разработана концепция, по которой мы убираем одноразовую часть и адаптируем существующее решение под нержавеющее оборудование. Концепция предусматриваем сохранение технологических режимов заказчика. Таким образом технологические контроллеры, а также все параметры и настройки, которыми привыкли пользоваться заказчики, остаются прежними. Фактически мы меняем культуральный сосуд и добавляем опцию, которая связана с мойкой и стерилизацией на месте. Как уже было сказано ранее, на многих предприятиях, где используются одноразовые мешки, всё равно есть пар, вода и все необходимые реагенты. Наши решения предполагают подключение к уже существующим магистралям. Предлагаемая концепция не требует перестройки общих коммуникаций, перепланировки цеха и прочих серьёзных изменений. Замена одноразовых систем на стальные – в действительности достаточно бюджетное решение.
Изначально при планировании производства и подборе оборудования люди находятся в парадигме того, что «железное» решение дороже, чем «одноразовое». На самом деле это глубокое заблуждение. К примеру, мы как-то раз сравнили по стоимости «одноразовое» решение немецкого производителя и наше решение – полный аналог первого, только в «нержавеющем» исполнении. Расчет показал, что даже первоначальная стоимость нашего оборудования (CAPEX) оказалось ниже. А ведь одноразовая система за 2–3 года удваивается в затратах. Миф о выгодности одноразового оборудования во многом создан и успешно культивируется маркетинговой кампанией поставщиков одноразовых решений.

Почему вакцина «Спутник V» производится на одноразовых реакторах?

М.Б.: Формально обоснование использования одноразовых решений заключается в том, что мешки поставляются и разворачиваются в короткие сроки. Этот аргумент как флаг поднимали для обоснования выбора пластиковых решений. На деле всё оказалось совсем иначе. Поставка мешков заняла времени больше, чем изготавливается нержавеющее оборудование. Монтаж вёлся примерно с такими же временными затратами, помещения строились в такие же сроки, как и при подготовке к нержавеющим аппаратам. Маркетинговая деятельность производителей мешков действительно очень серьёзно повлияла на выбор, проникнув глубоко в сознание потребителя. Сейчас из общения с заказчиками мы видим, что люди, встав перед лицом проблемы с поставками, ищут выходы. При этом удивляет факт, что о возможностях использования нержавеющего оборудования многие слышат впервые!

Можно ли сейчас одноразовые решения для производства «Спутника» заменить на стальные?

М.Б.: Да, это сделать можно. Концепция, предложенная нами, позволяет сделать это даже со снижением себестоимости вакцины.

Поможет ли замена производителя одноразовых мешков преодолеть их дефицит?

М.Б.: Как мы уже говорили, все пластиковые компоненты характеризуются тем или иным уровнем диссоциации или выщелачивания определенных веществ, которые выходят в среду. Невозможно мешок одного производителя просто взять и заменить на другой, т. к. предварительно надо проводить эксперименты на реагирование компонентов среды с новым мешком. Нержавеющая сталь химически нейтральна по умолчанию.
Многие пользователи одноразовых реакторов, в условиях западных санкций, склоняются к решению о закупках в Азии. Тут сразу возникают вопросы – из какого материала будут сделаны новые реакторы? Как они будут сделаны и склеены? Какие компоненты для этого использовались и насколько безопасным будет финальный продукт?
А.Н.: Опыт замены одних мешков на другие мы уже наблюдали у некоторых коллег. Он не показал своего успеха. К сожалению, культивирование не пошло.
М.Б.: При этом мы еще не говорим о том, что перешло из мешков в финальный продукт и можно ли его вводить людям, нет ли в нем каких-либо токсичных веществ. В этом смысле нержавеющая сталь, которая используется уже более 50 лет, по умолчанию лишена таких недостатков. По этой причине подавляющее большинство вакцин в мире производится на нержавеющих решениях. Посыл наших зарубежных коллег, продавцов пластиковых компонентов, утверждающий, что нержавеющие реакторы устарели, крайне нелогичен.
Возвращаясь к обсуждению выбора наиболее подходящего решения, добавлю, что выбирать надо также исходя из рыночного применения. Если нам надо произвести, например, 100 000 доз моноклонального антитела при стоимости курса лечения в 50 тыс. долларов или евро, то при таком раскладе стоимость мешка, безусловно будет незначительной. Если говорить о вакцинах массового производства, при котором доза должна стоить 1–2–3 доллара или 50–150 рублей, то в таком случае стоимость мешка может убить всю «экономику» на корню.
В результате поставок оборудования в Китай и общения с китайскими коллегами мы узнали, что китайские производственники пришли к решению отказаться от пластикового оборудования на производстве стратегически важных продуктов. Такая стратегия китайских коллег обоснована нежелательными привязками, а также экономическими и политическими рисками. Обсуждение этой темы у нас было лет 5 назад. Все, чего опасались, сейчас случилось. Также в Китае сейчас реализуется программа по многократному повышению доступности препаратов на основе моноклональных антител. Для достижения желаемых результатов при таком уровне производства мешки не рассматриваются вообще. В расчеты закладываются биореактора объёмом 15– 20–25 кубометров и это, в любом случае, нержавеющее оборудование.

Оборудование из нержавеющей стали целиком производится в России или есть импортные комплектующие? Каковы риски непоставок комплектующих?

М.Б.: В сегодняшней ситуации ГК «БИОТЕХНО» как производитель тоже находится в зоне риска, закупая большими объёмами комплектующие за рубежом. Разница же между нашим оборудованием и одноразовым заключается в том, что одноразовое поставляется целиком как единица оборудования. В этом случае распространена ситуация, что оборудование заказано, оплачено, но не отгружено заказчику. Очевидно, что это риск 100%. В случае со стальным оборудованием возможны альтернативы. Если одни комплектующие становятся недоступны, мы находим им замену, переключаясь на другие возможные решения, которые мы можем привезти и интегрировать. Это может осложняться логистикой, что влияет на конечную стоимость. Возможны дополнительные инженерные проработки. Но при этом отсутствует риск того, что проект не будет реализован вовсе. Да, эти дополнительные мероприятия могут задержать его реализацию на 5–10% и изменить стоимостные параметры, но не обязательно в большую сторону.
При сегодняшней высокой степени локализации производств клапанных конструкций и микроэлектроники, у производителей оборудования, в особенности у конструкторов, выработалась привычка использовать одну клапанную сборку, заменяющую сразу 5–6 клапанов. Это удобно. Сейчас такая клапанная сборка может быть недоступной из-за санкций. В этом случае мы можем сгенерировать и применить новое решение. В нержавеющем оборудовании нет незаменимых компонентов. В сравнении с одноразовым оборудованием, это выглядит так: у вас есть держатель, но нет мешка, – вы не можете его заменить другим пластиковым решением, т. к. это влечет необходимость ревалидации процесса, что занимает немало времени. При заказе нержавеющего оборудования, в случае возникновения дефицита компонентов, мы без больших потерь меняем одного производителя на другого.

Как смотрят российские производители на отечественное оборудование? 

М.Б.: Сейчас ситуация кардинально поменялась – заказчиков становится все больше. Предыдущие десять лет, несмотря на участие во всех выставках и фармацевтических мероприятиях, производители ориентировались на иностранных поставщиков. И, как оказалось, та стратегия была навеяна мифами, что за границей все делают лучше.
Недавно к нам приезжала большая делегация одной уважаемой фармацевтической компании, чтобы ознакомиться с производством и разработками. По итогу они недоумевали – «как же мы десять лет вас не видели», хотя находимся в 130 км друг от друга.
Играл свою роль и человеческий фактор – всегда интереснее съездить на приемку оборудования в страны ЕС, чем в Щелково. Некоторые компании, приходя за одноразовыми системами, не делали анализ, а просто верили, что это решение единственно возможное. Условно говоря, им показывали картинки с надписью «пластик – хорошо, железо – плохо», на примерах «Санофи», «Пфайзер». При этом не договаривая, что у той же «Пфайзер» за забором стоит железное оборудование.
Здесь немалую роль играют проектные компании, которые должны обладать необходимыми компетенциями, чтобы подобрать оптимальное для заказчика решение. К сожалению, не у всех есть эти необходимые компетенции. По большому счету, одноразовые решения – как оборудование – имеют невысокие требования к общеинженерным коммуникациям – все можно поставить, почти не имея инженерного насыщения. Для проектировщика это удобно – не нужно разводить пар, думать, как будет происходить циркуляция сред, сохраняться стерильность и так далее. Он уходит от массы технологических вопросов. Но эти вопросы не исчезнут, а в конце концов появятся у пользователя.

Как вы оцениваете конкурентоспособность ГК «БИОТЕХНО»?

М.Б.: У нас есть большие проекты, реализованные в Европе, Китае, Таиланде, Корее. Мы конкурировали с лидерами отрасли – международными компаниями, и совершенно точно понимаем, что наши решения полностью соответствуют высокому уровню и конкурентоспособны на рынке.
Очень важный момент, который ограничивает любую компанию, занимающуюся разработкой современного отечественного решения, это необходимость инженерам общаться с конечным пользователем. А если этот пользователь «закрыт» и не пускает к себе, как инженеру понять, что ему нужно? Еще десять лет назад техническое задание (ТЗ) в России звучало в виде фразы – «хочу ферментер на 30 литров». Когда мы начали работать по международным проектам, то получали ТЗ на 100–150 страниц, с детальным описанием потребностей заказчика. И наши инженеры могли качественно работать с таким ТЗ, обсуждая все детали с конечным пользователем. Поэтому наш опыт пришел во многом из взаимодействия с международными компаниями. И благодаря участию в таких проектах, мы вышли на совершенно новый уровень компетенций.

ГК «БИОТЕХНО»

117587, г. Москва, ул. Днепропетровская, д. 2
8-800-222-88-10+7 (495) 925-34-53
Е-mail: moscow@biotechno.ru
Web: https://biotechno.ru 

Поделиться

>

ВАМ БУДЕТ ИНТЕРЕСНО

«Мы можем разрабатывать и производить субстанции под заказ, от начала и до конца, исключительно для конкретной компании, учитывая все её потребности», — Сергей Силаев Глава Московского Представительства EUROAPI FRANCE

«Главная проблема, которую выявила пандемия, – это зависимость фармацевтического бизнеса и здравоохранения в целом от цепочки глобальных поставок», — Денис Богомолов вице-президент по финансам, ИТ и развитию бизнеса STADA в России и СНГ.

«В России, в среднем, у крупных игроков на рынке техническое оснащение производственных площадок находится на очень высоком уровне», — Юрий Сандлер Управляющий директор компании PQE в России.