QBD (QUALITY BY DESIGN). СТРАТЕГИЯ – КАЧЕСТВО ГОТОВОГО ПРОДУКТА, НАЧИНАЯ СО СТАДИИ РАЗРАБОТКИ

Уважаемые читатели! Мы рады предложить вашему вниманию первую статью из цикла статей про уникальный по своей ценности подход – «Качество через проектирование» (Quality by Design (QbD)). В следующих выпусках журнала будут поэтапно описаны составляющие подхода QbD и его преимущества при внедрении в непрерывный производственный цикл производства активных фармацевтических субстанций (АФС) и лекарственных препаратов.

Фармацевтический рынок является одним из строго регулируемых секторов, задача которого – обеспечивать потребителей качественными лекарственными
препаратами с заранее ожидаемым и желаемым фармакоте­рапевтическим эффектом. Вопрос качества лекарственных препаратов является первостепенным по значимости при их производстве. При невозможности получения качественного лекарственного препарата все остальные этапы утрачивают значимость и являются финансово затратными для органи­зации и убыточными, т.к. финальный продукт не достигнет потребителя.
Фармацевтическая промышленность постоянно находится в развитии и сталкивается с задачами, новыми вызовами и текущи­ми проблемами для производства и выпуска качественных лекар­ственных препаратов. Ежегодно на рынок выводятся десятки ин­новационных и воспроизведенных лекарственных препаратов.

КАКИЕ ПОТЕРИ МОЖЕТ ПОНЕСТИ ОРГАНИЗАЦИЯ ПРИ РАЗРАБОТКЕ, РЕГИСТРАЦИИ И ТРАНСФЕРЕ ПРОДУКТА В ПОЛНОМАСШТАБНОЕ ПРОИЗВОДСТВО?

Каждая организация задается данным вопросом, оценива­ет первоначальные риски, но на практике далеко не всегда получает ответы, и при внедрении лекарственного препарата может быть не получен ожидаемый результат. В этом случае компания всегда несет финансовые риски.

КАК СНИЗИТЬ ЭТОТ РИСК И УВЕЛИЧИТЬ ПОНИМАНИЕ ПРОДУКТА И ЗНАНИЕ О НЕМ?

Планирование – это часть повседневной жизни современ­ного общества; в рамках решения профессиональных задач для получения необходимого результата также необходим план. Разработка новых и инновационных лекарственных препаратов – зачастую «игра» в «черный ящик», когда заранее не известно, что получится на выходе. При разработке лекар­ственного препарата – стратегия, системный подход и понима­ние процесса от идеи до вывода лекарственного препарата на рынок – это необходимость для достижения положительного результата. С этой точки зрения, можно определить одну из первых ценностей применения подхода QbD и использования математического планирования на стадии разработки – это план и стратегия.
Качество через проектирование (Quality by Design) – систем­ный подход в фармацевтической разработке, основанный на надежных научных данных и управлении рисками для каче­ства, который начинается с предварительного определения целей и уделяет особое внимание пониманию продукции и процесса, а также контролю процесса ^[1].
Одной из ценностей внедрения подхода «Качество через проектирование» или «Качество через дизайн» является фор­мирование стратегии от разработки до вывода на рынок на протяжении всего жизненного цикла лекарственного препара­та, понимание и максимальные знания о процессе и продукте, начиная со стадии разработки.
Стратегия внедрения подхода QbD позволяет довести си­стему качества до уровня, когда компания­-производитель сможет достичь наивысшей точки качества для выпускаемого продукта.
Стратегия внедрения подхода QbD полностью позволяет выполнить заявленные задачи в Стратегии развития фармацев­тической промышленности Российской Федерации на период до 2030 года («Фарма­2030»), такие как:

• разработка, внедрение и применение лекарственных средств для медицинского применения, в том числе новых;
• ускорение научно­техно-логического развития фармацевти­ческой промышленности Российской Федерации;
• повышение конкурентоспособности отечественных произ­водителей лекарственных средств;
• укрепление позиций отечественных производителей на внутреннем и внешнем фармацевтических рынках.

Концепция QbD была сформулирована Дж. М. Джураном в начале 1970­-х годов в книге “Juran on Quality by Design”, которая позже была принята на вооружение несколькими технологическими отраслями, такими как телекоммуника­ционная, автомобильная и авиационная промышленность, занимающимися разработкой высокотехнологичных про­дуктов и услуг. Позднее эта концепция была принята отрас­лями здравоохранения и особенно активно использовалась производителями медицинского оборудования в 1990­х годах. QbD появился в фармацевтической промышленно­сти довольно поздно, в 2004 году, когда FDA выступило с инициативой по повышению качества в фармацевтической отрасли. В 2005 году в правилах GMP культура качества была обозначена как «Системный подход к качеству фармацевтической продукции». В 2004 году был опубликован документ, в котором было изложено видение революционной парадигмы качества «Фармацевтический продукт XXI века», в ко­ тором описана смена парадигмы качества – «Качество через контроль» на «Качество через планирование», «Quality by Control vs Quality by Design». Далее последовало развитие инициативы со стороны ICH и принятие нормативных доку­ ментов ICH Q8, ICH Q9 и ICH Q10, в которых сформулирована концепция «Качество через проектирование» (Quality by Design (QbD)) как целостный подход, который позволяет создавать высококачественные надежные лекарственные препараты.
Эффективность внедрения подхода указывает на то, что многие ведущие мировые фармацевтические компании (более 69%), имеющие в своем составе собственные подразделения R&D, уже внедрили данный подход при разработке АФС и лекарственных препаратов. Такие компании, как Pfizer, Bayer, Novartis, Takeda и другие, описывают свои подходы в литера­турных источниках. Подход Right First Time (RFT, «Правильно с первого раза») включает в себя достижение понимания про­цесса, включая построение проектного поля, контроль над процессом и постоянное улучшение на протяжении всего жизненного цикла.
При рассмотрении стратегии QbD можно выделить три ос­новные заинтересованные стороны, к которым относятся:

• конечный потребитель (пациент);
• фармацевтическая промышленность (производитель);
• регуляторные органы.

Пациент (конечный потребитель) занимает самую верхнюю позицию, при которой его здоровье является приоритетной целью внедрения готового продукта на потребительский ры­нок.

Внедрение принципов QbD в практику разработки фар­мацевтических продуктов позволяет обеспечивать качество продукции на уровне, который превосходит ожидания по­требителя, и в итоге выпускать лекарственные препараты с высоким качеством и минимальным количеством брака.
При этом производитель получает максимально полное понимание продукта и процесса, меньшее количество брака, более эффективный контроль за процессом производства и более высокую окупаемость инвестиций, что в конечном счете приводит к максимальной экономии средств. Разработ­ка фармацевтических продуктов с применением принципов QbD облегчает идентификацию рисков и их снижение, по­вышает производительность, сокращает время разработки, затраты и усилия, сокращает время тестирования, количество отбираемых образцов, обеспечивает большую уверенность в стабильности процесса, сокращает время выхода на рынок, а также количество отзывов и отклоненных лекарственных пре­паратов, что приводит к повышению доступности последних.

При разработке, производстве и выводе лекарственных препаратов на рынок основные проблемы с качеством гото­вого продукта могут быть вызваны несколькими причинами:

• непостоянство исходного сырья (АФС и вспомогательные вещества);
• вариабельность производственного процесса, в том числе вследствие отсутствия автоматизации;
• недостаточный уровень контроля производственного про­цесса;
• изначально неправильное понимание параметров продукта и процесса.

Данные причины оказывают влияние на вариативность или нестабильность показателей качества. Причины возникно­вения нестабильного качества и источники вариабельности могут быть выявлены в начале фармацевтической разработки, в ходе которой возможно получить информацию о степени влияния различных факторов на качество лекарственного препарата и дальнейшего риска при его выпуске.

КЛЮЧЕВЫЕ ЭЛЕМЕНТЫ СТРАТЕГИИ QBD

Концепция QbD включает в себя совокупность этапов, реализуемых на протяжении всего жизненного цикла лекар­ственного препарата и обеспечивающих глубокое понимание продукта и процесса.
К их числу относятся определение целевого профиля каче­ства продукта (QTPP), выявление критических показателей ка­чества (CQA), определение критических показателей качества материалов (CMA) и критических параметров процесса (CPP), оценка риска и выявление взаимосвязи между критическими показателями качества лекарственного препарата и показате­лями качества исходных материалов и параметров процесса, подбор оптимальной рецептуры и процесса и определение подходящих условий для построения проектного поля, раз­работка стратегии контроля и управление изменениями для непрерывного совершенствования (рис. 1).

ЭТАП 1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЦЕЛЕВОГО ПРОФИЛЯ КАЧЕСТВА ПРОДУКТА

Начальная фаза плана разработки лекарственного средства включает в себя определение целей для достижения показате­лей качества целевого продукта – целевой профиль качества готового продукта (QTPP – Quality Target Product Profile).
QTPP обычно представляет собой краткое изложение пред­ полагаемых показателей качества лекарственного препарата, которые необходимы для обеспечения безопасности и эф­фективности готового лекарственного препарата. Определе­ние целевого профиля качества продукта проводится в ходе масштабного «мозгового штурма» между функциональными  группами, непосредственно связанными с различными эта­пами разработки продукта, включая синтез лекарственных субстанций, аналитическую разработку, разработку рецептур, вопросы регулирования и развития производства. Создание целевого профиля качества продукта, ориентированного на пациента, имеет важное значение для разработки лекарствен­ного средства.

ЭТАП 2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ КРИТИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА ГОТОВОГО ПРОДУКТА

Определение критических показателей качества – этап про­цесса на стадии ранней разработки лекарственного препарата, который следует сразу после определения целевого профиля качества продукта (QTTP) и может пересматриваться по мере получения знаний о процессе или продукте. Критические по­казатели качества (CQAs – Critical Quality Attributes) – это физи­ческое, химическое, биологическое или микробиологическое свойство или характеристика, которые для обеспечения не­ обходимого качества продукта должны находиться в соответ­ствующих пределах и диапазоне или иметь соответствующее распределение. Критические показатели качества готового продукта оказывают непосредственное влияние на безопас­ность и эффективность лекарственного средства.
Критические показатели качества готового продукта яв­ляются частью спецификации и включены в первые версии спецификации на готовый продукт. После окончания фарма­цевтической разработки критические показатели качества должны быть отражены в финальной спецификации на готовый продукт и/или проект НД, кроме того, показатели качества, которые были определены как критические на разных этапах фармацевтической разработки, могут быть полезны для изуче­ния стабильности продукта.

ЭТАП 3. ОПРЕДЕЛЕНИЕ КРИТИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА МАТЕРИАЛОВ (CMAS) И КРИТИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ ПРОЦЕССА (CPPS), ОЦЕНКА ИХ ВЛИЯНИЯ НА КРИТИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ КАЧЕСТВА ПРОДУКТА (CQAS)

Входные переменные (факторы), связанные с CQA про­дукта, включают в себя характеристики материалов (MAs) и параметры процесса (PP). Это независимые параметры, свя­занные с качеством продукта и/или производительностью процесса, которые непосредственно влияют на CQA. Кри­тические характеристики материала (CMA – Critical Material Attribute) – физическая, химическая, микробиологическая или биологическая характеристика или свойство исход­ного материала, которые должны находиться в пределах приемлемого диапазона, предела или распределения для обеспечения ожидаемого качества этого обрабатываемого материала, вспомогательного вещества или лекарственной субстанции.
Критичность показателей качества материала (MAs) или параметров процесса (PPs) при внедрении стратегии QbD определятся путем оценки критичности на основе ранее опуб­ликованных научных данных и литературы, знаний и опыта по аналогичному и/или родственному продукту и последующе­го доказательства или выявления связей при планировании экспериментов по разработке технологического процесса производства лекарственного препарата и обработки данных с использованием статистических инструментов. По результатам многофакторного эксперимента устанавливаются допустимые диапазоны изменчивости каждого параметра процесса исходя из степени его влияния на ожидаемую спецификацию качества продукта.
В следующих статьях подробно будут описаны подходы к управлению рисками в области качества при внедрении стра­тегии QbD, планированию экспериментов, выбору факторов и откликов при планировании экспериментов, факторному скрининговому исследованию, планированию исследования по оптимизации факторов, определению проектного поля (пространства проектирования) и его оптимальных границ, валидации, масштабированию и производству, а также к отражению данных, полученных с применением QbD подхода в регистрационном досье и документах фармацевтической системы качества.

ЭТАП 4. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОДХОДЯЩИХ УСЛОВИЙ ДЛЯ ПОСТРОЕНИЯ ПРОЕКТНОГО ПОЛЯ, ПОДБОР ОПТИМАЛЬНОЙ РЕЦЕПТУРЫ И ПРОЦЕССА

В проектном поле описывается связь между критическими показателями качества и входами процесса, которыми явля­ются исходные переменные факторы и параметры процесса ^{[3, 4]}. Регистрационное досье должно содержать описание всех рассмотренных переменных, описание характера и сте­ пени их влияния на процесс и качество продукта, обосно­вание переменных, включенных в проектное поле. Работа в границах проектного поля не считается изменением. Выход за пределы проектного поля рассматривается как изменение и, как правило, является основанием для инициирования процесса внесения изменений в регистрационное досье.
Держатель регистрационного удостоверения может выбрать установку независимого проектного поля для одной или более операций или устанавливать единое проектное поле, которое охватывает многочисленные операции. Безусловно, проще разработать отдельное проектное поле для каждой операции, больше эксплуатационной гибкости может обеспечить проект­ное поле, которое охватывает весь процесс ^[4].

ЭТАП 5. РАЗРАБОТКА СТРАТЕГИИ КОНТРОЛЯ

В основе стратегии контроля лежит взаимосвязь параметров процесса и характеристик материала с CQA, которая была установлена на предшествующих этапах. Разработка стратегии контроля требует структурированного подхода с участием многопрофильной группы экспертов, связывающего разра­ботку фармацевтической продукции с производственным процессом и инженерно-­техническими средствами контроля оборудования. Элементы стратегии контроля, рассмотренные в разделе 3.2.P.2 регистрационного досье, должны описывать, каким образом внутрипроизводственные средства контроля и средства контроля входящих материалов (АФС и вспомога­тельных веществ), промежуточных продуктов, системы упаков­ки (укупорки) способствуют обеспечению качества готового лекарственного препарата. Данные средства контроля должны основываться на понимании препарата, состава и процесса и должны включать как минимум контроль критических параме­тров процесса и существенных характеристик исходных мате­ риалов, промежуточных продуктов и готового лекарственного препарата ^[2].
Стратегия контроля может включать, но не ограничиваться на этом, следующее:

• Спецификации на исходные материалы (АФС, вспомогатель­ные вещества, первичные упаковочные материалы);
• Спецификация(и) на готовый продукт;
• Средства контроля отдельных операций, которые оказы­вают влияние на технологический процесс или качество конечного продукта (например, влияние сушки на распа­даемость, распределение размера частиц при растворении);
• Выпуск при незавершенном процессе или в реальном вре­мени вместо испытаний конечного продукта;
• Программа мониторинга.

Стратегия контроля находит отражение в соответствующих разделах регистрационного досье.

ЭТАП 6. УПРАВЛЕНИЕ ИЗМЕНЕНИЯМИ И ЗНАНИЯМИ ДЛЯ НЕПРЕРЫВНОГО СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ

С момента начала разработки и далее – в течение коммер­ческой фазы жизненного цикла лекарственного препарата вплоть до прекращения его выпуска – знанием о процессе следует управлять. Источниками знаний могут быть первич­ные знания из открытых источников информации, внутренней документации, исследования в рамках фармацевтической раз­ работки, результаты трансфера технологий и аналитических методик, валидации процесса в течение жизненного цикла лекарственного средства, производственный опыт, иннова­ции, управление изменениями. На этапе фармацевтической разработки знания о процессе и продукте формируют стра­тегию контроля. Знания, полученные при переносе и масшта­бировании, могут быть полезны для дальнейшей разработки стратегии контроля. Четкая система мониторинга процессов и качества ЛП на этапе производства также формируется с учетом полученных знаний ^[2].

ТЕКУЩИЕ ПЕРСПЕКТИВЫ РЕГУЛИРОВАНИЯ QBD

На сегодняшний день в Правилах регистрации и эксперти­зы лекарственных средств для медицинского применения, утв. Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 78 (ред. от 29.05.2024), определены требова­ния и порядок формирования регистрационного досье при применении принципов QbD при разработке лекарственного препарата с построением проектного поля (Design Space).
В обновленном Приложении № 15 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утв. Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 77 (в ред. Решений Совета Евр­азийской экономической комиссии № 65 от 14.07.2021, № 76 от 04.07.2023), описаны требования к непрерывной верификации процесса и переход от традиционной валидации к непрерыв­ной верификации. Очевидно, что применение подхода QbD при разработке фармацевтического продукта является первым шагом к внедрению непрерывной верификации.
В Руководстве по разработке и производству активных фар­мацевтических субстанций, утв. Рекомендацией Коллегии Евр­азийской экономической комиссии № 26 от 22 декабря 2020 г., подробно описана разработка активных фармацевтических субстанций с применением принципов QbD.
Находится на стадии общественного обсуждения проект Руководства по фармацевтической разработке лекарственных средств, в котором детально описан подход QbD при разработ­ке лекарственных препаратов.

ПРЕИМУЩЕСТВА ВНЕДРЕНИЯ ПОДХОДА QBD

Основываясь на ранее известных научных данных, получен­ных из литературных источников или на собственном опыте организации­-разработчика, научных принципах и матема­тическом планировании с применением статистических ин­струментов обработки данных, QbD предоставляет огромные преимущества для бизнеса, прежде всего снижение потерь на стадиях жизненного цикла лекарственного препарата, следую­щих за разработкой. Дополнительные преимущества подхода QbD при разработке лекарственных средств включают повы­шение доверия потребителей к лекарственным препаратам, в том числе дженерикам, более быстрый запуск продукта, гармонизацию системы управления изменениями и большую эксплуатационную гибкость. Применение QbD­-подхода вместе с продолжающейся верификацией процесса производства и стратегией контроля и системой постоянного улучшения позволяет более эффективно управлять пострегистрацион­ными изменениями на протяжении всего жизненного цикла лекарственного препарата.
Таким образом, преимуществами применения подхода QbD являются:

• снижение финансовых рисков и последующих потерь про­дукта, начиная со стадии разработки;
•  увеличение знаний о процессе и продукте;
• возможность перехода к непрерывной верификации про­цесса, начиная со стадии разработки;
• оптимизация регистрационной стратегии за счет проактив­ного подхода к оценке изменений.

Компания ООО «Сайп Консалтинг» оказывает услуги по внедрению стратегии и подхода QbD при разработке и внедрении АФС и лекарственных препаратов, сопровождению и поддержке проектов, связанных с внедрением стратегии QbD, и построению процессов со стадии разработки до регистрации с последующим сопровождением вашего продукта.

ООО «Сайп Консалтинг»
Адрес офиса SIPE CONSULTING в России: г. Москва, ул. Горбунова, д. 2, стр. 3, А300
Адрес офиса SIPE CONSULTING в Казахстане: г. Караганда, ул. Ермекова, стр. 29, 307
Телефон:+7 (495) 740-­20­-06
E-mail: info@sipeconsult.com 
Сайт:  https://sipeconsult.com/ 

Реклама, ООО «Сайп Консалтинг», Маркер: 2RanynKXcCg

ЛИТЕРАТУРА:
[1] Ю. Сандлер, А. Белинский «Валидация технологического процесса – подход на основании жизненного цикла продукта. Концепция Quality by Design». National pharmaceutical journal # 1.30.03.2023.
[2] Промышленная фармация. Путь создания продукта: монография / Ж.И. Аладышева, В.В. Береговых, Н.Б. Демина [и др.]; под ред. А.Л. Хохлова и Н.В. Пятигорской. – М.: 2019. – 394 с.
[3] Rozet E, Lebrun P, Debrus B, Boulanger B, Hubert P. Design Spaces for analytical methods. Trends in Analytical Chemistry, 2013, 42: 157–167.
[4] Rozet E, Lebrun P, Michiels JF, Sondag P, Scherder T, Boulanger B. Analytical procedure validation and the quality by design paradigm. J Biopharm Stat., 2015, 25(2): 260­8.
[5] ISPE Guide Series: PQLI^® from Concept to Continual Improvement – Part 1 – Product Realization using Quality by Design (QbD): Concepts and Principles.
[6] ISPE Guide Series: PQLI^® from Concept to Continual Improvement – Part 2 – Product Realization using Quality by Design (QbD): Illustrative Example.