ГРАНУЛОМЕТРИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПОРОШКОВ, СУСПЕНЗИЙ И АЭРОЗОЛЕЙ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ

Автор: Таусенев Д.С., ООО «Симпатек»

Размер и форма частиц активных фармацевтических субстанций и наполнителей оказывают решающее влияние на физико-химические свойства лекарственных препаратов с точки зрения биодоступности, скорости растворения и всасывания, дезинтеграции, таблетирования, равномерного распределения содержания АФИ и стабильности продукта. Анализ по размерам и форме частиц широко применяется в фармацевтической отрасли. Он необходим для контроля твердых дозированных форм, а также для полутвердых и жидкостных дозированных форм с нерастворенным активным ингредиентом. Модульные аналитические лазерные системы Sympatec предназначены для широкого спектра применения в исследовательских и технологических задачах фармацевтики. Анализаторы Sympatec применимы как в сыпучих, так и в жидкостных средах благодаря широкому модельному ряду модулей диспергирования и дозирования. Порошки, грануляты, твердые и капельные аэрозоли, а также суспензии и эмульсии могут быть измерены в их исходном агрегатном состоянии без дополнительной пробоподготовки.

ИЗМЕРЕНИЕ ЧАСТИЦ АЭРОЗОЛЕЙ И СПРЕЕВ

Разработки фармацевтических препара­тов с ингаляционными системами доставки в настоящее время набирают все большую актуальность. При ингаляционной терапии ак­тивные вещества вводятся в виде спрея или аэрозоля через дыхательные пути пациента. Небулайзер или ингалятор должен распылять дозированное количество лекарственного средства (ЛС) в строго определенную область дыхательных путей. Эффективность и направ­ленность распыления, область слизистой, где будет адсорбироваться и действовать ЛС, а также биодоступность препарата напрямую зависят от размера частиц/капель аэрозоля.
Во время ингаляции активный ингредиент должен высвободиться от носителя, чтобы по­пасть в легкие. Следовательно, взаимодейст­вие должно быть достаточно сильным, чтобы зафиксировать активный ингредиент на но­сителе во время производства, но достаточно слабым, чтобы отделить его во время ингаля­ции как можно более полно. Соответствующие конструкции порошковых ингаляторов должны генерировать частицы требуемого размера и воспроизводимо доставлять намеченную дозировку с нуж­ным распределением по раз­мерам. Частицы от 3 до 5 мкм осаждаются преимущественно в центральных отделах легких и адсорбируются в бронхах, от 1 до 2 мкм – действуют как противовоспалительные актив­ные ингредиенты в альвеолах. Частицы еще меньшего разме­ра неэффективны, поскольку системно рассасываются или выдыхаются.
Лазерный дифракционный гранулометр HELOS с модулем диспергирования ингаляторов и аэрозолей INHALER (рис. 1), адаптируется практически к лю­бому ингалятору отмеренной до­зы под давлением (pMDI), одно или многодозовым порошковым ингаляторам (DPI), небулайзе­рам или ингаляторам мелкодис­персного тумана.
Вакуумный насос имитирует вдыхаемый воздух и создает вакуум в модуле INHALER, что обеспечивает контролируемый поток воздуха. Для ин­галяторов с низким сопротивлением потоку объемный расход определяется и контролируется с помощью измерения перепада давления в трубке Вентури. В ин­галяторах с высоким сопротивлением потоку (обычно DPIs) контроль обеспечивается измерением абсолют­ного давления. Для каждого измерения регистрируются как объемный расход, так и температура окружающей среды, относительная влажность и любой наклон ап­пликатора.
С помощью углового соединительного элемента (ин­дукционного порта) можно подключать различные типы импакторов (каскадный импактор Андерсена, ударный импактор нового поколения NGI) по пути движения по­тока. INHALER показывает высочайшую корреляцию результатов между данными методами.
Дифракционный гранулометр HELOS в считанные секунды с разрешением в 18 классов ниже 10 мкм определяет размер аэрозольных частиц, в тоже время классифицируя вещества­носители. Это позволяет как количественно определить вдыхаемую фракцию активного фармацевтического ингредиента (АФИ), так и соотнести полученные результаты с измерениями каскадного импактора Андерсена или импактора нового поколения (NGI) при сопоставимых параметрах потока. Кроме того, высокая скорость сбора данных, до 2000 полных считываний в секунду, позволяет исследовать выброс ингалятора в динамике практически при любой скорости потока, поскольку калибровка в зависимости от потока не требуется. Основные параметры – расход и падение давления – контролируются программным обеспечением, а температура окружающей среды и относительная влажность записываются (рис. 2).

В сочетании с INHALER компактный лазерный диф­ракционный гранулометр HELOS дает воспроизводимый и разрешенный по времени анализ распределения размеров капель жидкости или частиц твердых аэро­золей с размером от 0,25 мкм до 875 мкм. Модульная конструкция INHALER предлагает оптимальные воз­можности для адаптации к различным типам pMDI, DPI, небулайзерам или ингаляторам Soft Mist. Для моделиро­вания различных профилей дыхания можно проводить измерения в зависимости от объемного расхода или абсолютного падения давления. Продолжительность вдоха и измерения выбираются произвольно.
Образование спрея зависит от множества различных параметров, и их необходимо учитывать и контролиро­вать при настройке воспроизводимых условий измере­ния. Важные параметры запуска включают, например, силу и ускорение при использовании распылителя. Аналогичным образом, расстояние и ориентация рас­пылителя по отношению к зоне измерения также вли­яют на результаты. Вместе с подвижным адаптером для спреев под давлением SPRAYER дифракционный гранулометр HELOS обеспечивает содержательный и воспроизводимый анализ распределения капель или твердых частиц по размерам в распылителях под дав­лением (рис. 3а). Аспирационное устройство обеспе­чивает создание условий ламинарного потока в зоне измерения и удаление распыляемого тумана. Ключевые параметры измерения и запуска, а также расстояние между распылительной насадкой и зоной измерения контролируются с помощью программного обеспече­ния, их можно сохранять в формате процедуры анализа.
Управляемые с помощью исполнительных механиз­мов процессы запуска помогают установить воспро­изводимые методы измерения и избежать нежелатель­ного смещения. Для пространственной ориентации распыления система HELOS + SPRAYER может быть установлена в устройство имитации угла спрея ROTOR, которое поднимает систему и вращает ее с шагом 5° до желаемого угла наклона от 0° до 90° (рис. 3б).

АНАЛИЗ РАЗМЕРОВ ЧАСТИЦ СУХИХ ПОРОШКОВ

Исходные фармацевтические субстанции и проме­жуточные продукты обычно представлены в форме порошков, свойства которых определяют возможности их дальнейшей обработки и качество конечных пре­паратов. Наилучший и правильный результат анализа порошков достигается при их измерении в исходном агрегатном состоянии, а не в суспензии – не изменя­ется реальный размер частиц из-­за взаимодействия с жидкостью, отсутствуют дорогостоящие реагенты и необходимость их утилизации. Компания Sympatec GmbH – пер­вооткрыватель в области техноло­гии определения размеров сухих дисперсных частиц. Максимально эффективное диспергирование достигается с помощью моду­ля воздушного диспергирования сухих порошков RODOS (рис. 4). Уникальной особенностью RODOS является отсутствие соединитель­ ных шлангов для подачи порошка, отсутствие кювет и прочих кон­струкций, требующих тщательной очистки. Порошок с желоба VIBRI напрямую подается в стальную ли­нию диспергирования и вылетает из нее ускоренным направленным свободным аэрозольным пото­ком. Образец в зоне измерения не контактирует ни со стеклами, ни со шлангами, а значит не может быть потерян или вызвать пере­крестное загрязнение. Отсутствие в конструкции RODOS ограничи­вающих устройств – кювет для порошков или шлангов для тран­спортировки продукта, – позволя­ет RODOS уверенно разделять для точного измерения даже слипшие­ся и ультрадисперсные порошки.
Дифракционный гранулометр HELOS при анализе сухих порош­ков охватывает широкий диапазон размеров – от субмикронных ча­стиц до миллиметровых гранул (100 нм – 8750 мкм), и устанавливает высокие стандарты воспроизводи­мости, сопоставимости и точности анализа по размерам сухих частиц с предельно коротким временем измерения.
Превосходная воспроизводи­мость результатов анализа мето­дом сухого диспергирования делает аналитическую систему Sympatec RODOS + HELOS лучшим выбором для анализа по размерам частиц на всех стадиях измельчения суб­ станции (рис. 5).
Для измерения небольших коли­честв дорогостоящих субстанций применяется модуль микродози­ рования ASPIROS/L. Герметичная стеклянная капсула с порошком исключает контакт между продуктом и окружающей средой и может быть подготовлена за­ ранее. Капсула устанавливается в ASPIROS и образец подается в инжектор линии диспергирова­ния RODOS/L для анализа (рис. 5).

ДИНАМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ИЗОБРАЖЕНИЙ ДЛЯ ХАРАКТЕРИСТИКИ РАЗМЕРОВ И ФОРМЫ ЧАСТИЦ

Различия в качестве между пар­тиями с одинаковым распреде­лением частиц по размеру часто обусловлены различной формой частиц. Совокупные свойства про­дукта, такие как характеристики текучести, способность к табле­тированию, скорость растворе­ния и всасывания, однородность смеси, напрямую связаны с пара­метрами формы. Для проведения анализа частиц по форме в широ­ком диапазоне разработан дина­мический анализатор изображе­ний Sympatec QICPIC. Модульный анализатор QICPIC определяет ха­рактеристики размеров и формы частиц для порошков, волокон, гра­нулятов или суспензий в микрон­ном и миллиметровом диапазоне размеров – от 0.5 мкм до 34 мм.
Высокоскоростная камера вы­сокого разрешения со скоростью до 500 кадров в секунду захваты­вает несколько миллионов частиц даже в быстрых потоках. Мощные алгоритмы обеспечивают значимые количественные распределения свойств частиц с высокой стати­стической достоверностью в течение очень короткого времени (рис. 6). Иллюстративная, качественная ин­формация об отдельных частицах представлена в га­лерее частиц.
Компоненты системы QICPIC также доступны для управления и контроля в процессе производства он­лайн – поточный прибор PICTOS специально разра­ботан для сухих и жидкостных продуктов и совмещает диспергирование и анализатор в едином надежном GMP­совместимом корпусе.

СПЕКТРОСКОПИЯ КРОСС-КОРРЕЛЯЦИИ ФОТОНОВ ДЛЯ ИЗМЕРЕНИЯ НАНОЧАСТИЦ

Область применения спектроскопии кросс­корре­ляции фотонов включает анализ размеров наноча­стиц, а также стабильность суспензий и эмульсий с наночастицами. Например, офтальмологические или парентеральные препараты должны соответ­ствовать определенным требованиям в отношении максимального размера частиц. Приложения для технологии наноизмерений также можно найти в за­грузке активных ингредиентов инновационных систем доставки нанолекарств. Для растущего числа трудно­ растворимых кандидатов на активные ингредиенты наносуспензии открывают хорошие возможности для разработки составов, улучшающих биодоступность. Поскольку параметры окружающей среды влияют на рост размера частиц и, следовательно, на ста­бильность суспензий, по возможности следует ис­пользовать неразбавленные образцы для получения значимых результатов.
Анализатор размеров наночастиц NANOPHOX пред­назначен для определения размеров частиц в диапазо­не от 0.5 нм до 10 мкм (рис. 7). Прибор может быть ис­пользован для ежедневного рутинного, но надежного гранулометрического анализа в любой лаборатории. В системе NANOPHOX для определения размера ча­стиц в дополнение к обычной автоматической корре­ляции интенсивностей рассеянного света (фотонная корреляционная спектроскопия, PCS) используется перекрестная корреляция двух независимых сигналов (фотонная перекрестная корреляционная спектроско­пия, PCCS). Это позволяет измерять суспензии с бо­лее высокими концентрациями в их первоначальном состоянии без сложной серии разбавлений и делает результаты измерения независимыми от концентрации исследуемого образца.
Sympatec – The Particle People!

ООО «Симпатек»

РФ, 620142 Екатеринбург ул. 8 Марта, 51, оф.505-АБЦ «САММИТ»

Телефон: +7 343 311 6147

E-mail: russia@sympatec.com