Автор: ПАТРИК МЮССЕ, Hochschule Fresenius University of Applied Sciences, Идштайн, Германия Д-р МАХМУД ЮНИС
(Mahmud Yunis), BIOGRUND GmbH, Хюнштеттен, Германия.
Сухая грануляция (вальцевание) как непрерывный процесс, становится все более важной для фармацевтической и смежных отраслей. Этим объясняется растущий интерес к различным материалам и их обработке. Одним из негативных аспектов вальцевания является эффект затвердевания. Термин «эффект затвердевания» означает, что гранулы часто демонстрируют пониженную прочность на разрыв по сравнению с прямым сжатием. Использование сухого связующего агента CompactCel® позволяет улучшить механические свойства и уменьшить эффект затвердевания.
В настоящем исследовании изучается пригодность связующего агента CompactCel® на основе гидропропилцеллюлозы (HPC). CompactCel® на основе гидроксипропилцеллюлозы низкой степени замещения (L-HPC) и эталонного продукта, представляет собой бинарную связующую систему, состоящую из Kollidon® (сополимеры винилпирролидона и винилацетата) и микрокристаллической целлюлозы (МСС), в сухой грануляции.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Изучаемые составы содержат кукурузный крахмал, ибупрофен, стеарат магния и различные связующие агенты. Кроме того, сравнивалось время распадаемости составов с кроскармеллозой натрия со временем распадаемости других составов. Сведения о составах перечислены в таблице 1. Для сухой грануляции использовался роликовый пресс WP 120 Pharma (Alexanderwerk AG). Все эксперименты проводились при силе уплотнения 3,5 МПа, скорости вращения 3,5 об./мин и ширине зазора 2 мм. Зазор контролировался путем регулировки скорости подачи. Впоследствии ленты размалывались до целевого размера частиц 0,63 мм с помощью встроенного устройства дробления. Таблетки весом 600 мг прессовались на роторном прессе Pressima (IMA Kilian GmbH & Co. KG). Плоские пуансоны имели диаметр 12 мм. Скорость вращения составляла 10 об./мин. Гранулы прессовались при давлениях прессования 15, 20 и 25 кН. Для определения размера сравнивались пригодность различных связующих веществ, угол естественного откоса (измеренный в соответствии со статьей 2.9.36 Европейской фармакопеи) и насыпная плотность гранул до уплотнения (измеренная в соответствии со статьей 2.9.34 Европейской фармакопеи), а также прочность на разрыв (измеренная в соответствии со статьей 2.9.8 Европейской фармакопеи), истираемость (измеренная в соответствии со статьей 2.9.7 Европейской фармакопеи) и время распадаемости (измеренное в соответствии со статьей 2.9.1 Европейской фармакопеи) таблеток. Кроме того, измерялось распределение размеров частиц гранул с помощью динамического анализа изображения. Используемые приборы и методы перечислены в таблице 2.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты сравнения показаны в таблице 3 и на рисунках 1–4. Влияние различных связующих агентов на характеристики грануляции определялось по итоговому размеру частиц гранул. Самые большие размеры частиц и наименьшее количество мелких частиц получены для составов с CompactCel® на основе HPC SSL SFP. Составы, измельченные с использованием CompactCel® на основе L-HPC (Low-substituted hydroxypropylcellulose, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения) марки LH-31 или продукта сравнения, имели медианное значение распределения размеров частиц 44,5 мкм и 93,3 мкм соответственно, где состав, содержащий CompactCel® на основе HPC SSL SFP, имел медианное значение распределения размеров частиц 158,4 мкм.
Как и следовало ожидать из сравнения распределения частиц по размерам, гранулы с CompactCel® на основе HPC SSL SFP имели наименьшую насыпную плотность до уплотнения и лучшие характеристики текучести.
Различные связующие вещества, используемые для гранулирования, оказывают большое влияние на предел прочности. Состав с CompactCel® на основе HPC SSL SFP позволяет получить более прочные таблетки по сравнению с составами, включающими два других связующих вещества.
Все составы показывают отличные значения истираемости менее 0,3% (статьи Фармакопеи США и Европейской фармакопеи допускают истираемость таблетки до 1,0%). На истираемость таблеток, в состав которых входит CompactCel® на основе HPC-SSL SFP, не влияет давление прессования, и такие таблетки демонстрируют наилучшую механическую стабильность. Для продукта сравнения различие силы прессования оказывает большое влияние на истираемость. CompactCel® на основе L-HPC LH-31 обеспечивает максимальную истираемость при всех значениях давления.
Если учитывать время распадаемости, сравнимыми оказываются только результаты для составов CompactCel® на основе L-HPC LH-31 и продукта сравнения, поскольку время распадаемости для всех таблеток состава CompactCel® на основе HPC SSL SFP превышало 30 минут, как и при использовании кроскармелозы. Из-за гидрофобного характера L-HPC LH-31, связанного с низкой степенью замещения, состав с CompactCel® на основе L-HPC LH-31 имеет самое короткое время распадаемости.
ВЫВОДЫ
Исследование показало, что процесс сухой грануляции требует тщательного подбора связующего вещества и разрыхлителя. Таблетки, содержащие CompactCel® на основе HPC SSL SFP в качестве связующего вещества, являются наиболее стабильными и рекомендуются для активных фармацевтических ингредиентов (API), которые нуждаются в сильном связующем. Таблетки, содержащие CompactCel® на основе L-HPC LH-31 в качестве связующего вещества, обладают наиболее низкой механической стабильностью, тогда как два возможных применения L-HPC LH-31 хорошо зарекомендовали себя в ходе испытаний. Помимо применения в качестве связующего вещества, соединение L-HPC LH-31 может использоваться в качестве агента, вызывающего набухание, благодаря чему отпадает необходимость использования разрыхлителя в таблетке. В зависимости от активного ингредиента и желаемого времени высвобождения в состав CompactCel® может быть также включен и разрыхлитель.
Россия, 115280 Москва, улица Ленинская слобода, д. 19, офис R-289
Телефон: +7 495 116 03 86
E-mail:info.ru@biogrund.ru
Сайт:www.biogrund.ru
