Автор: Rémi Fournier, Руководитель отдела исследований и разработки твердых капсул.
Большинство разрабатываемых сегодня микробиомных препаратов сконцентрировано либо на заболеваниях желудочно-кишечного тракта, псориазе, либо на заболеваниях, затрагивающие связь кишечник – мозг, таких как болезнь Паркинсона и другие неврологические расстройства, рак и инфекционные заболевания, например псевдомембранозный колит. На быстрорастущем рынке микробиомные препараты пользуются большим спросом, однако от многих из них отказались из-за проблем, связанных с разработкой лекарств.
Поиск новых систем доставки лекарственных средств стимулирует новые области исследований с 1980-х гг. Сегодня достижения в области науки о полимерах позволяют улучшить биодоступность и эффективность активных фармацевтических ингредиентов, а также решить проблемы, связанные с конкретными путями доставки и клиническими потребностями. На протяжении всей своей профессиональной деятельности я занимался полимероведением, находя мотивацию в трансдисциплинарности исследований полимеров и широкой применимости фундаментальных концепций. Мне также нравилось сочетать традиционные системы доставки с интересными и инновационными инженерными технологиями. В компании Lonza я использовал эти научные исследования в проектах по созданию кишечнорастворимых и функциональных капсул, чтобы разработать новые решения для доставки лекарственных средств при использовании важных методов лечения.
Поскольку отрасль продолжает развиваться, мы видим, что спрос на микробиомные препараты быстро растет. Большинство разрабатываемых сегодня микробиомных препаратов сконцентрировано на желудочно-кишечных расстройствах, псориазе, раке, инфекционных заболеваниях и заболеваниях, затрагивающих связь кишечник – мозг, таких как болезнь Паркинсона. Существует более 3000 исследований микробиома, и потенциал огромен: предполагается, что к 2028 г. мировой рынок микробиома человека достигнет рыночной стоимости в $1,6 млрд. Освоение новых, сложных областей терапии никогда не обходится без проблем, и разработка микробиомных препаратов не является исключением. Разработка примерно тридцати шести процентов микробиомных препаратов – кандидатов была остановлена в период с 2018 по 2021 годы. Необходимы инновационные решения, чтобы помочь этим препаратам-кандидатам пройти путь от лабораторных до клинических испытаний и до вывода на рынок.
Отдел исследований и разработок компании Lonza – замечательный партнер, помогающий решать самые актуальные проблемы, связанные с созданием новых препаратов, от самых ранних стадий клинических исследований до серийного производства. Опираясь на опыт Capsugel® по разработке и выпуску на рынок новых и инновационных твердых лекарственных форм для перорального введения, группы исследований и разработок твердых капсул, технологий и форм выпуска работали вместе над созданием решения для устранения проблем, связанных с доставкой лекарственных средств в кишечник. Чтобы обеспечить высвобождение содержимого капсулы в нужном месте в нужное время – в тонком кишечнике, а не в желудке – было проведено углубленное тестирование и изучены различные формы выпуска.
Рис. 1 Классификация разрабатываемых микробиомных препаратов
Наше решение включает в себя создание двухслойной капсулы для защиты от воздействия кислой среды желудка и доставки лекарственных средств в кишечник. Полученные капсулы Enprotect® отвечают требованиям фармакопейных спецификаций ЕС и США для капсул с отсроченным высвобождением лекарственного вещества. Наши специалисты также провели серию исследований, которые помогли обеспечить эффективную доставку капсул Enprotect® в кишечник, в том числе:
- Проверка открытия капсулы: подтверждено, что капсула открывается не раньше, чем через 2 часа в кислой среде, но быстро открывается при нейтральном pH.
- Стрессовые исследования: продемонстрировано, как капсула способна защитить кислотонеустойчивый низкомолекулярный заполнитель (эзомепразол) от распада.
- Тестирование на конкретные заболевания: проведено в кислой среде для имитации состояния, например, панкреатита.
Рис. 2. Распад кишечнорастворимых капсул у здоровых людей, наблюдаемый с помощью МРТ и по появлению кофеина: A. Локализация распада. B. Время появления в слюне по сравнению с абсолютным временем распада,
определенным с помощью МРТ
Тестирование in vivo: протестировано на здоровых добровольцах натощак (когда желудок более кислый) и после приема пищи (после завтрака). Продемонстрировано, что капсулы выдерживают воздействие кислой среды желудка в течение 240 минут максимум, при этом капсулы эффективно открываются в тонкой кишке в любых условиях.
Открытие капсул в желудке не наблюдалось, что подтверждает кишечнорастворимые свойства капсулы.
Открытие капсул происходило в тощей кишке (3/8), подвздошной кишке (4/8) или толстой кишке (1/8), как показано на рис. 2А.
В среднем капсулы открывались через 45 минут по данным МРТ и через 36 минут по появлению кофеина соответственно (кроме распадаемости в толстой кишке, что связано с чрезмерно быстрым ороцекальным транзитом у одного участника клинического исследования) после опорожнения желудка.
Этот временной интервал от выхода из желудка до распада капсул также сохраняется после более длительного времени пребывания в желудке, что подтверждает надежный кишечнорастворимый состав капсул.
Влияние времени пребывания в желудке на последующий распад не наблюдалось.
Ни одна капсула не распалась и не высвободила кофеин в желудке независимо от времени транзита, что подтверждает надежные кишечнорастворимые свойства по данным МРТ и по высвобождению кофеина (рис. 2B).
Несмотря на незначительные различия, с помощью обоих методов можно получить одинаковые выводы относительно характеристик капсулы, что подкрепляет общие результаты.
Центральное место в инновационных разработках занимает уникальная двухслойная технология (см. рис. 3), которая позволяет нам создавать капсулы с улучшенными механическими свойствами. Благодаря такому подходу, мы можем наносить на внешнюю поверхность полимеры, выполняющие определенные функции, расширяя диапазон возможностей при разработке капсул. В случае капсул Enprotect® мы используем полимер HPMC-AS, который защищает кислотонеустойчивые АФИ, предотвращает раздражение желудка и обеспечивает доставку в кишечник.
В отличие от традиционных методов, которые требуют дополнительных покрытий, часто изменяющих размеры капсулы, наша двухслойная технология сохраняет точную форму и размер капсулы в соответствии с требованиями стандартов. Это означает, что нашим заказчикам не нужно адаптировать свое фасовочное оборудование и, кроме того, капсулы обеспечивают адресную доставку АФИ, лекарств или препаратов в кишечник. Это первая понастоящему кишечнорастворимая капсула стандартных размеров. Для поддержки двухслойной технологии и эффективной доставки в дизайне капсул Enprotect® используется запатентованная система с защелкой Coni-Snap®, обеспечивающая герметичность. Такая система закрытия с двумя кольцами одновременно обеспечивает высокую скорость процесса заполнения и гарантирует надежную фиксацию корпуса и крышки капсулы.
Рис. 3. Капсула Enprotect®
и ее двухслойная технология
ПРЕИМУЩЕСТВА ДВУХСЛОЙНОЙ ТЕХНОЛОГИИ CAPSUGEL® ENPROTECT®
Дизайн капсулы с надежной защелкой Coni-Snap®
Система блокировки обеспечивает герметичность и максимальную доставку АФИ.
Запатентованная система закрытия с двумя кольцами, обеспечивающая высокую скорость процесса заполнения и надежную фиксацию корпуса и крышки капсулы.
Полимеры HPMC и HPMC-AS
Защищает кислотонеустойчивые АФИ, предотвращая раздражение желудка и увеличивая всасывание в кишечнике.
Обеспечивает кислотостойкость до pH 6,0 без необходимости фиксации или покрытия ядра таблетки подложкой.
Быстрая динамика растворимости (в течение 30 минут) на буферной стадии (pH 6,8).
Двухслойная технология изготовления
Обеспечивает адресную доставку АФИ в дистальный отдел кишечника без необходимости использования дополнительных вспомогательных веществ.
Отсутствие дополнительного покрытия или дополнительных вспомогательных веществ помогают ускорить процессы разработки лекарств, что, в свою очередь, позволяет быстрее провести первые исследования препарата с участием человека.
Персонализация пероральной дозы
Адаптация с учетом индивидуальных требований с целью максимального увеличения дифференциации и удовлетворения потребностей вашего бренда и развития.
НАУЧНЫЕ ДАННЫЕ, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ЭФФЕКТИВНОСТЬ КАПСУЛ CAPSUGEL® ENPROTECT®
График. 1. Высвобождение непокрытых пеллет эзомепразола магния тригидрата (ЕМТ) из капсул отвечает требованиям фармакопейной статьи ФСША к капсулам с отсроченным высвобождением эзомепразола магния
Растворимость
Требования фармакопеи США по растворимости подтверждены фармакопейными испытаниями.
В ходе лабораторных испытаний не было выявлено никакого высвобождения лекарственного средства из капсулы Capsugel® Enprotect® или разложения продукта в кислотной стадии (HCI 0,1 N) в течение до 2 часов.
Распадаемость
Внутренние испытания на распадаемость показали отсутствие вскрытия капсулы Capsugel® Enprotect® при pH 1,2 в течение 2 часов и быструю распадаемость, 98% через 30 минут, на буферной стадии (pH 6,8). Кроме того, капсула Capsugel® Enprotect® также соответствует спецификациям ЕФ для кишечнорастворимых капсул. На рис. 2 показаны капсулы размера 0, заполненные лактозой и 0,1% чистого пищевого красителя из красной моркови. В течение 2 часов в HCl 0,1N наблюдались лишь незначительные деформации капсулы. Результаты не зависели от уровня заполнения и не требовали защитной оболочки или покрытия ядра таблетки подложкой.
Внутренние фармакопейные тесты на распадаемость:
Таблица 1. Кишечнорастворимые капсулы не растворяются в различных кислых средах с pH до 6,0
Капсулы через 2 часа в HCl 0,1 N
Капсулы Capsugel® Enprotect®, заполненные лактозой и 0,1 % чистого пищевого красителя из красной моркови, через 2 часа пребывания в HCl 0,1N
Тест на механическую прочность
Капсулы продемонстрировали отличные механические свойства во всех тестируемых условиях. Хрупкость этих новых капсул соответствует механическим свойствам капсул из ГПМЦ. Они также показали лучшую ударную прочность по сравнению со стандартными желатиновыми капсулами в условиях с относительной влажностью ниже 33%.
График. 2. Капсулы демонстрируют очень хорошие механические свойства по сравнению с капсулами из чистого ГПМЦ (Vcaps® Plus) и желатиновыми капсулами после хранения при комнатной температуре и при различных условиях относительной влажности
«Капсула Enprotect® – это первая понастоящему кишечнорастворимая капсула стандартных размеров. Это означает, что наши заказчики имеют возможность оптимизировать свои процессы, поскольку им просто нужно наполнить и закрыть капсулу. В результате время от проведения клинических исследований до вывода продукта на рынок очень сокращается, и пациенты могут быстрее получить доступ к большему количеству медицинских решений», – Rémi Fournier, руководитель отдела исследований и разработки твердых капсул.
Ускорение доступа пациентов к медицинским решениям
Поскольку отрасль продолжает расти и требуются новые медицинские решения, мы должны разработать новые технологии, которые помогут препаратам-кандидатам пройти клинические исследования. Технология капсул Enprotect® компании Lonza помогает нашим заказчикам решать возникающие в их отрасли проблемы и устранять препятствия на пути разработки лекарственных средств, предлагая уникальное решение от ранних этапов разработки лекарственных средств до промышленного внедрения, что означает, что пациенты имеют возможность быстрее получить доступ к множеству новых решений в области здравоохранения.
Капсула Enprotect® – это больше, чем научное достижение; это свидетельство стремления компании Lonza удовлетворить растущие потребности сферы здравоохранения и помочь пациентам получить доступ к более востребованным и эффективным методам лечения быстрее, чем когда-либо.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Langer R, Peppas NA. Advances in biomaterials, drug delivery, and bionanotechnology. AICHE J. 2003; 49:2990–3006.
2. Lonza Capsugel® Enprotect® brochure https://go2.lonza.com/enprotect
3. Search Results | Beta ClinicalTrials.gov, August 17, 2022
4. Market Study Report. «Global human microbiome therapeutics market size to cross USD 1,544 million by 2027.» [Press Release] 21 Oct. 2020. https://www.globenewswire.com/news-release/2020/10/21/2111672/0/en/Global-human-microbiome-therapeutics-market-size-to-cross-USD-1-544-million-by-2027.html
5. Transparency Market Research. «Human Microbiome Market: Rising Clinical Trials to Aid in Market Development.» [Press Release] 27 July 2020. https://www.biospace.com/article/human-microbiome-market-rising-clinical-trials-to-aid-in-market-development/
6. Evaluate Pharma
Представительство в России: ООО «Капсугель»
142000, Московская область г. Домодедово, ул. Логистическая д. 1/6
Телефон: +7(495)795-37-77
E-mail: ru@lonza.com
Web: www.capsugel.ru
