Авторы: ДЕМИНА Н.Б. доктор фарм. наук, профессор. БАХРУШИНА Е.О. канд. фарм. наук, доцент. АНУРОВА М.Н. канд. фарм. наук, доцент. Кафедра фармацевтической технологии института фармации им. А.П. Нелюбина ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им И.М. Сеченова. ДЕМИН М.С., канд. фарм. наук, VAIT AG.
В ракурсе развития фармацевтической отрасли производители расширяют свои продуктовые портфели путем реновации воспроизведенных препаратов. Сложные дженерики (СД), или иначе – сложные непатентованные лекарственные препараты (СНЛП), содержащие известные фармацевтические субстанции, вышедшие из-под патентной защиты и полученные в результате модернизации лекарственных форм и пр., разрабатываются в интересах пациента и направлены на повышение эффективности, безопасности и комплаентности лекарственных препаратов.
Еще совсем недавно специалисты выделяли два пути со здания лекарственных препаратов: первый заключался в разработке оригинальных лекарственных препаратов, содержащих оригинальную запатентованную молекулу активной фармацевтической субстанции (АФС), второй – получение воспроизведенных ЛП, представляющих собой копии оригинальных.
В результате запуска в производство дженериков потребность здравоохранения в доступных лекарственных препаратах (ЛП) была удовлетворена. В настоящее время доля воспроизведенных препаратов на рынках развитых стран достигает более 89%. Если учесть, что цены дженериков на 75% (и более) ниже цен оригинаторов, то становится очевидной экономическая целесообразность для пациентов и системы здравоохранения, в том числе страховых компаний, наличия на рынке непатентованных препаратов [1]. Таким образом, стала очевидна необходимость наличия как дорогих оригинальных, так и доступных широким массам населения воспроизведен ных препаратов.
Развитие технологий не могло не затронуть подходов к со зданию ЛП. В последние десятилетия наблюдается стойкая тенденция как зарубежных, так и отечественных производителей к разработке улучшенных форм дженериковых препаратов, которые содержат давно известные и хорошо зарекомендовавшие себя АФС, вышедшие из-под патентной защиты. Реновации дженериков осуществляются в интересах пациента и направлены на улучшение качества жизни, повышения эффективности и комплаентности терапии. Обновленные дженерики, которые в некоторых научных публикациях называют также «супер дженериками», отличаются новым уровнем эффективности и снижением побочных эффектов, расширяют традиционные аспекты применения известных ЛС. Выведение на рынок улучшенных дженериков осуществляется быстрее оригинальных препаратов и дает хорошие результаты; очевидно, что рынок будет развиваться [2, 3]. По данным исследований [3], объем мирового рынка непатентованных ЛП, не являющихся копиями оригинальных, в 2020 году оценивался в 387,92 миллиарда долларов США и, по прогнозам, к 2030 году достигнет 675,29 миллиарда долларов США, то есть среднегодовой темп роста в прогнозируемый период составит 5,7%.
Еще более актуализирует производство современных форм непатентованных ЛП то обстоятельство, что в настоящее время многие топовые оригинальные АФС выходят из-под патентной защиты [4]. По прогнозам [5, 6], уже в ближайшее десятилетие среди них окажется четверка самых продаваемых в 2020 году ЛП: Humira (AbbVie), Keytruda (Merk& Co), Revlimid (Bristol Myers Squibb) и Eliquis (Bristol Myers Squibb / Pfiser).
Новое поколение воспроизведенных препаратов, представителями которого являются так называемые «супердженерики», не являются простыми копиями оригинаторов, они отличаются либо структурой лекарственной формы, либо модификацией субстанции с помощью специфических носителей, иным путем введения или комбинацией уже известных активных ингредиентов, или иным признаком. В регуляторных документах РФ, ЕС, USP определений термину «супердженерики» нет, как нет и их классификации. Однако множество вопросов и проблем, сопряженных с разработкой, оценкой качества, производством и регистрацией, побудили необходимость анализа и обобщения различных сторон возникшего в последние годы направления создания и выведения на рынок улучшенных видов непатентованных ЛС, или, иначе, «супердженериков».
Основываясь на множестве изученных факторов, с учетом мнения разработчиков ЛП и производителей, в настоящее время FDA [7] сформировала перечень групп лекарственных препаратов, назвав их «сложными непатентованными лекарственными препаратами» (СНЛП) (таблица 1).
Таблица 1. Категории и характеристики СНЛП, согласно FDA [7]
Как видно из представленного в таблице перечня, СНЛП могут иметь в составе синтетические или полусинтетические АФС сложной химической структуры. СНЛП называют также «небиологическими препаратами» из-за искусственного про исхождения активных веществ [1], их основное отличие от биологических ЛС заключается в том, что молекулы активных ингредиентов непатентованных препаратов, как правило, меньше, проще, и их легче копировать. Биологические препараты, наоборот, содержат активные компоненты сложной структуры, которые выделяют из живых источников, таких как бактерии, дрожжи и клетки животных. Они не могут быть скопированы в точности, потому что обычно содержат смесь многих незначительных вариаций соединений, и эта смесь никогда не бывает абсолютно одинаковой в каждой дозе или партии продукта [8].
К СНЛП относят препараты, созданные на основе носителей ЛС различной структуры: липосом, наночастиц, мицелл и др. Изза более сложного дизайна лекарственной формы определение их фармакопейных показателей осложнено и зачастую недостаточно для адекватной оценки их качества. Терапевтический эффект таких ЛС определяется типом и материалом носителя, характером его взаимодействия с АФС, параметрами его высвобождения из носителя и пр. [1]
Не менее сложны ЛП, представленные комбинацией АФС устройство. Примерами этой категории СНЛП продуктов являются порошковые ингаляторы и инъекционные препараты с пролонгированным высвобождением, для оценки качества которых зачастую нужны научные разработки специфических тестов для испытаний [1, 7].
Общими признаками СНЛП, приведенных в таблице, является то, что они содержат АФС, вышедшие из-под патентной защиты, и не являются их простыми копиями. В ЕС и ЕАЭС сложные дженерики можно отнести к гибридным препаратам, которые не являются ни оригинальными, ни воспроизведенными. Однако подходы к пониманию этого термина немного различны, что вытекает из документа ЕМА ‘QRD general principles regarding the SmPC information for a generic/hybrid/ biosimilar product’ от 18 июня 2018. Согласно ЕМА, к гибридным лекарственным средствам относятся непатентованные ЛС, аналогичные оригинальным, но отличающиеся эффективностью, способом введения или показаниями для применения, что показано результатами клинических исследований. Для стандартизации гибридных препаратов применяются стандартные процедуры испытаний [9].
Итак, первые супердженерики стали применяться на рубеже тысячелетий. Супердженерик таксола Абраксан® для лечения метастатического рака молочной железы одобрен FDA еще в 2005 году. Активной субстанцией являются наночастицы паклитаксела, связанного с альбумином, который заменил кремофор, что привело к снижению побочных эффектов, таких как боли в суставах и мышцах, и, более того, повысило скорость ответа опухоли на терапию. Покрытие таксола альбумином позволило применять его без стероидов, что само по себе может вызывать проблемы, начиная с тяжелой бессонницы до гипергликемии и т.д. [10]. Выпускается препарат в форме лиофилизата для приготовления суспензии для инфузий.
Сандостатин® ЛАР [11] производства NOVARTIS PHARMA STEIN, AG (Швейцария), содержащий в качестве активного вещества октреотида ацетат (синтетический аналог сома тостатина) и предназначенный для интенсивной терапии в гастроэнтерологии, выпускается в форме микросфер из разветвленного сополимера молочной и гликолевой кислот для приготовления суспензии для внутримышечного введения. Растворителем служит раствор кармеллозы натрия и маннитола в воде для инъекций. Препарат был зарегистрирован в США в 1997 г. [12].
К числу первых генерических версий НСЛП относятся широ ко применяемые до настоящего времени Диприван® (пропофол, анестетик, 1991, FRESENIUS KABI), Копаксон® (глатирамера ацетат инъекции, для лечения рассеянного склероза, 1996, Тева), Доксил® (доксорубицина гидрохлорид липосомальный, противоопухолевый препарат, 1996, Sequus Pharmaceuticals), Ловенокс® (эноксапарин натрия для инъекций, антиагрегант, 1993, SANOFI AVENTIS), Феррлецит® (стабильный комплекс глюконата железа и натрия в сахарозе, анемии, 1997, RHONE POULENC RORER) [1317].
Несмотря на то, что многие СНЛП уже известны несколько десятилетий, рассматривать их как альтернативу воспроизведенным и оригинальным препаратам стали за рубежом буквально в последние годы. Важнейшим фактором возникновения СНЛП стало применение современных вспомогательных ингредиентов и технологий, открытых после 70х годов 20го века и к настоящему времени уже достаточно хорошо изученных, что позволило им перейти из статуса научных в инновационные.
Несмотря на то, что многие СНЛП уже известны несколько десятилетий, рассматривать их как альтернативу воспроизведенным и оригинальным препаратам стали за рубежом буквально в последние годы. Важнейшим фактором возникновения СНЛП стало применение современных вспомогательных ингредиентов и технологий, и к настоящему времени уже достаточно хорошо изученных, что позволило им перейти из статуса научных в инновационные.
С 2018 года в США ежегодно утверждается более 100 сложных непатентованных препаратов [18]. Среди них такие лекарственные формы, как: подкожные импланты с контролируемым высвобождением АФС, периодонтальные системы с улучшенным высвобождением активной субстанции, подкожные суспензии с повышенным высвобождением АФС, липосомальные инъекции, внутриматочные устройства, имплантаты, вагинальные системы и др.
Среди активных субстанций СД – низкомолекулярные (ацикловир, леводопа, мелоксикам, лидокаин, мидазолам и др.), антибиотики (тобрамицин, пенициллина бензоат, клиндамицин, доксициклин и др.) и субстанции сложной структуры, представляющие собой, как уже было сказано, синтетические и полусинтетические гормоны, пептиды и др.
Подходы к испытаниям и нормативные рамки показателей качества СНЛП в инновационных ЛФ вызывают и у разработчиков, и у регуляторов много вопросов и затруднений, тормозящих их вывод на рынок. В тройку наиболее проблемных СНЛП вошли сложные инъекционные препараты, нанолекарства, ингаляционные и назальные средства.
Если производственные цепочки при получении различных СНЛП в большинстве случаев индивидуальны и относятся к ноухау, то свойства вспомогательных веществ (ВВ) отражаются в частных открытых источниках. Принимая во внимание большой и постоянно дополняющийся ассортимент современных ВВ фармацевтического качества, особую актуальность приобретают в настоящее время базы данных, целью которых являются систематизация и предоставление полной и всесторонней информации о них в помощь разработчикам ЛП. Одной из таких баз является онлайнбаза FDA, она содержит информацию о лекарственных формах, в которых используются ВВ, максимальной суточной дозе, допустимых путях введения, дозировках для каждого из указанных путей введения, информацию по безопасности [19].
Актуальным становится контроль ВВ, которые в ЛФ служат важными инструментами формирования необходимой фармакокинетики ЛП. В первую очередь это относится к полимерам, степень влияния которых на высвобождение АФС и эффективность ЛФ зависит от молекулярной массы, разветвленности, соотношения компонентов в сополимерах и пр. характеристик. Поэтому, помимо идентификации, содержания полимера и примесей, в ряде случаев необходимо определение и количественное декларирование ряда его физикохимических свойств [7, 20].
К числу полимеров, используемых в рецептурах ЛП для контролирования скорости высвобождения активного вещества и длительного пролонгирования его действия, относятся dlполимолочная кислота и ее сополимеры, разрешенные к фармацевтическому применению с 90х годов 20го века. Не патентованные аналоги, содержащие сополимер полимолочной и полигликолевой кислоты (PLGA), вызывают проблемы в характеристике и оценке показателей качества. Для решения вопросов, связанных с разработкой дженериков на основе PLGA, FDA учредило обширную исследовательскую программу для изучения новых методов и инструментов, помогающих как в разработке продуктов, так и в проверке регулирующих органов. Основными объектами исследований стали: аналитические инструменты для характеристики полимеров PLGA; влияние характеристик PLGA и условий производства на характеристики продукта; тестирование высвобождения лекарственного средства in vitrо, корреляция результатов in vitro и in vivo, техники моделирования для облегчения разработки рецептур и дизайна исследований биоэквивалентности препаратов на основе PLGA [21].
В последние годы для создания новых ЛП ученые используют уже не только линейные, но также звездообразные и разветвленные полилактиды и их сополимеры [20, 22]. Поскольку свойства разветвленных полимеров сильно зависят от архитектуры составляющих макромолекул, детальное знание их топологии является важной составляющей для определения взаимосвязей структура-свойство полученного продукта.
Работа в этом направлении начата, с развитием передовых аналитических методов стало возможным охарактеризовать сложные разветвленные звездообразные полимеры в составах препаратов Сандостатин® ЛАР, Трелстар® и др. [20]. Для этого используются точные инструментальные аналитические методы: протонный ядерный магнитный резонанс, десорбционно ионизационная времяпролетная массспектрометрия, дифференциальная сканирующая калориметрия, термогравиметрия, широкоугольная рентгеновская дифрактометрия, все больше в исследованиях используются методы визуализации структуры: атомная силовая микроскопия и просвечивающая электрон ная микроскопия [22]. Для подтверждения качества СНЛП, полученных на основе наночастиц, липосом, полимеров и пр. носителей, необходима научная разработка специфических показателей качества, методик их определения и нормативов, не описанных в фармакопеях.
Коллегией ЕЭК разработан ряд Рекомендаций, предназначенных для обеспечения применения единых подходов к фармацевтической разработке, оценке качества и проведению фармакокинетических и клинических исследований биоэкви валентности блоксополимерных мицеллярных ЛП [25]; ЛП для парентерального введения, покрытых оболочкой из наночастиц, и ЛП на основе коллоидного железа для внутривенного введения [25]; липосомальных лекарственных препаратов для внутривенного введения [23].
Руководства ЕЭК охватывают целый комплекс вопросов – от общих требований к качеству указанных групп ЛП и их ингредиентов до стратегии фармацевтической разработки, проведения доклинических и клинических исследований, оценки клинической безопасности. Наиболее сложный вопрос – о вы боре и обосновании конкретных методик и нормативов – в существующих нормативных документах, касающихся создания СД, пока не нашел отражения. В виду сложности структуры и производственных процессов получения НСЛП, действующие нормативные и регуляторные документы нуждаются в расширении и пересмотре.
Учитывая потенциал и перспективы НСЛП, важным условием является не только обеспечение ясности в процедурах их оценки и публикации научных исследований. Существует по требность в создании новых руководящих документов, научных и нормативных дорожных карт для разработки и утверждения непатентованных версий сложных лекарственных средств [30].
Разработка сложных непатентованных лекарственных препаратов стала развивающимся сегментом фармацевтической промышленности, задающим вектор развития фармацевтическим наукам, технологиям, производству, диктующим новые подходы к контролю качества ЛП.
В 2020 году FDA выделила грант Университету Мэриленда, Балтимор и Мичиганскому университету для создания Центра исследований СД The Center for Research on Complex Generics (CRCG), целью которого стало решение проблем, связанных с разработкой СНЛП. В задачи Центра входят: содействие сотрудничеству заинтересованных научных организаций и других разработчиков данной категории ЛС, проведение со вместных исследований, обмен опытом и информацией между FDA, научными кругами и компаниями, производящими СНЛП, обучение исследователей, вовлеченных в их разработку. Дея тельность Центра сделает более доступными и понятными новые подходы к разработке СНЛП, оценке их качества, определению биоэквивалентности и др.
Интерес к созданию СД у ряда фармпроизводителей при водит к реконструкции их бизнесмоделей. Среди ключевых компаний, работающих в данном направлении, отмечают: Sun Pharmaceutical Industries Ltd., Meda Pharmaceuticals Inc., Taiwan Liposome Company Ltd., Dr. Reddy’s Laboratories, Allergan plc., Teva Pharmaceutical Industries Ltd. и Celgene и др. [26], lubrizol Life Science’s Health (LLS Health) [20, 24].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В ракурсе развития фармацевтической отрасли производители расширяют свои продуктовые портфели путем реновации воспроизведенных препаратов.
Производители СД внедряют в практику нанотехнологии, новые сложные вспомогательные вещества и др. инновации, которые становятся векторами научного и коммерческого развития фармацевтической отрасли.
Активно развивающееся направление создания СД как реноваций дженериков ставит задачи совершенствования регулирующих процедур и руководящих документов, а также нормативных указаний по вопросам, касающимся определения качества, безопасности и эффективности новых версий воспроизведенных ЛП.
