logo3_NPJ

NATIONAL PHARMACEUTICAL JOURNAL

Архив категорий Ингредиенты

Автор:

ЛАКТОЗА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИЗМЕЛЬЧЕННАЯ/ПРОСЕЯННАЯ ALFONOLAC® И ЛАКТОЗА, ПОЛУЧЕННАЯ МЕТОДОМ РАСПЫЛИТЕЛЬНОЙ СУШКИ, SPRAYLAC®

Статья подготовлена официальным дистрибьютером ALFONOLAC® и SPRAYLAC® на территории РФ и стран СНГ – компанией ООО «Ревада-Нева».

Лактоза – это дисахарид глюкозы и галактозы, полученный из сывороточной фракции коровьего молока. В зависимости от температур, используемых для кристаллизации и сушки раствора лактозы, данный дисахарид может быть получен в любом из двух кристаллических типов: моногидрат или безводный тип. Кроме того, дисахарид лактозы также обладает способностью образовывать два стабильных изомера, известных как альфа-лактоза и бета-лактоза. Эти два изомера различаются ориентацией гидроксильной группы в глюкозном фрагменте.
Кристаллы лактозы моногидрата в основном представляют собой альфа-форму, тогда как безводная лактоза в основном представляет собой бета-форму (Zadow, 1984).

ИЗМЕЛЬЧЕННАЯ ЛАКТОЗА ALFONOLAC®

В процессе измельчения образуются мелкие частицы с острыми краями, улучшающие когезионные свойства порошка, что может быть полезно в процессах гранулирования. Также для данного типа лактозы характерен небольшой размер частиц. Измельченные сорта моногидрата альфа-лактозы ALFONOLAC® используются в качестве

ИЗМЕЛЬЧЕННАЯ ЛАКТОЗА ALFONOLAC®

наполнителя в процессах сухого и влажного гранулирования.

Преимущества:

  • Хорошая прессуемость;
  • Хорошие показатели смешивания;
  • Высокая стабильность при хранении;
  • Стабильное качество от партии к партии.

Области применения:

  • Влажная грануляция;
  • Сухая грануляция;
  • Премиксы;
  • Порошковые смеси;
  • Ферментация;
  • Адсорбент запаха.

Типы измельченной лактозы ALFONOLAC®

ALFONOLAC® 70М/140М/150М/200М/300М/400М

ПРОСЕЯННАЯ ЛАКТОЗА ALFONOLAC®

ПРОСЕЯННАЯ ЛАКТОЗА ALFONOLAC®

Лактоза, распределенная при помощи сита на различные типы в соответствии с различным размером частиц, обладает хорошей текучестью. Просеянная лактоза состоит из агломератов моногидрата альфа-лактозы. Хорошие свойства смешивания и отличная сыпучесть делают этот тип лактозы особенно подходящим для приготовления порошковых смесей, а также для наполнения капсул и саше.

Преимущества:

  • Отличная текучесть;
  • Хорошие свойства смешивания;
  • Высокая стабильность при хранении;
  • Стабильное качество от партии к партии.

Области применения:

  • Наполнение капсул;
  • Порошковые смеси: измельченные порошки, саше.

Типы просеянной лактозы ALFONOLAC®

ALFONOLAC® 40M/80M/100M/125M

Производственная площадка IIEPL сертифицирована в соответствии с GMP и ISO 9001:2015 (в процессе получение сертификата EXCiPACT™)

ALFONOLAC® and SPRAYLAC® соответствуют BP 2020 / USP-44 / JP-17 / EP-10

SPRAYLAC®: ЛАКТОЗА SPRAY DRIED (распылительная сушка)

SPRAYLAC®: ЛАКТОЗА SPRAY DRIED (распылительная сушка)

Лактоза, высушенная распылением, представляет собой оптимальную смесь кристаллической альфа-лактозы и аморфной лактозы. Типичное соотношение кристаллической/аморфной лактозы составляет около 85/15.

Физические характеристики:

  • Сыпучий, негигроскопичный порошок;
  • От белого до кремово-белого цвета, без осадка и с превосходной стабильностью;
  • 10-процентный раствор (в кипящей воде) от прозрачного до почти бесцветного.

Лактоза SPRAYLAC®, полученная методом распылительной сушки в основном применяется при производстве таблеток методом прямого прессования.

Преимущества:

  • Высокая текучесть;
  • Лучшая прессуемость (превосходная прочность таблеток при меньшей силе сжатия);
  • Низкая гигроскопичность;
  • Высокая степень стабильности;
  • Быстрое время дезинтеграции;
  • Наполнитель для капсул и саше.

 

Ассортимент SPRAYLAC®: PSD (распределение по размерам частиц)

Официальный дистрибьютор ALFONOLAC® и SPRAYLAC® на территории РФ и стран СНГ – компания ООО «Ревада-Нева».
Группа компаний РЕВАДА – один из лидеров рынка по поставкам химического сырья, в частности, вспомогательного сырья для лекарственных средств, ингредиентов для БАД, космецевтики, нутрицевтики и спортивного питания. Подробнее с ассортиментом нашей компании Вы можете ознакомиться на нашем сайте –  https://revada-group.com/

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПОДРАЗДЕЛЕНИЕ ООО «РЕВАДА-НЕВА»
190005, Санкт-Петербург, Измайловский пр., д. 29, лит. И, офис 55Д
Телефон: +7 812 337-33-36
Ефремов Евгений Александрович, evgeniy.efremov@revada-group.com +7 989 343-66-52
Щипунова Елена Леонидовна, elena.shchipunova@revada-group.com  +7 921 951-96-33
Максимович Снежана Александровна, snezhana.maksimovich@revada-group.com +7 911 256-30-49
Web: http://revada-group.com/

Реклама, ООО «Ревада-Нева», Маркер: 2Ranym7gN3a

 

Автор:

КАПСУЛЫ БЕЗ ДИОКСИДА ТИТАНА: ПОИСК БАЛАНСА МЕЖДУ ПОТРЕБНОСТЯМИ ПРОМЫШЛЕННОСТИ, ПОТРЕБИТЕЛЯМИ И МЕНЯЮЩИМИСЯ ТРЕБОВАНИЯМИ НОРМАТИВНО-ПРАВОВОЙ БАЗЫ

Stephane Vouche, Nutrition Capsules, Lonza Capsules and Health Ingredients

Автор: Stephane Vouche, Nutrition Capsules, Lonza Capsules and Health Ingredients.

С ростом осведомленности и популярности здорового образа жизни и питания, современные потребители биологически активных добавок к пище отдают предпочтение безопасной продукции с «чистой этикеткой» не только из соображений сохранения собственного здоровья, но и ради сохранения экологии. Актуальные потребительские предпочтения — это пищевые добавки из натуральных, простых и понятных ингредиентов. В процессе исследования потребительских предпочтений в 2020 году, которое проводилось по заказу Lonza, было выявлено, что 9 из 10 (88%) потребителей* БАД в Европе выбрали «бесспорную безопасность» в качестве одного из 3-х основных критериев покупки, помимо доказанной эффективности и цены. (Германия 87%, Дания 77%, Польша 91%, Франция 90%, Италия 92%, Великобритания 89%).¹ Более того, свыше трех четвертей (78%) европейских потребителей² назвали «натуральный состав» в топ-10 ключевых доводов при выборе того или иного продукта. По мере стремительного роста и развития рынка, пересматриваются и нормативные требования. То, что считалось «безопасным» и «допустимым» ещё 5 лет назад, сейчас может быть пересмотрено регулирующими органами. Производителям и брендам необходимо постоянно балансировать потребительский спрос на надежные и эффективные БАДы, которые бы учитывали современные нормативные положения и требования покупателей к безопасности, что включает самые разные оценочные критерии: от удобства приема, внешнего вида и вкусовых ощущений, до религиозных или диетических ограничений.

ИЗМЕНЕНИЕ НОРМАТИВНЫХ ТРЕБОВАНИЙ

Изменения в законодательстве всегда запускают каскад обсуждений вокруг каждого компонента, например, пищевых красителей. Гармонизированные стандарты ЕС разрешают использование в пищевых добавках определенных красителей, указанных как пищевые ингредиенты. Такой компонент, как диоксид титана (E171) (TiO2), всегда использовался в качестве красителя для привлекательного внешнего вида. Диоксид титана — это непрозрачный пигмент белого цвета, который свыше 40 лет был разрешен к применению как пищевой

ингредиент. Однако в ходе недавних исследований возникли вопросы к безопасности диоксида титана и его влияния на здоровье человека из-за присутствия наночастиц, потенциально способных повреждать клетки³. Хотя данные по применению диоксида титана в продуктах, используемых в пищу, еще не являются окончательными, и появились альтернативные точки зрения, такие выводы вызвали дискуссии в профессиональном сообществе, в результате которых диоксид титана подвергся пристальному изучению. В мае 2021 года Европейское агентство по безопасности продуктов питания (EFSA) опубликовало обновленное заключение по безопасности диоксида титана с учетом последних данных,Vcaps® Plus White Opal® включая новые токсикологические исследования. Далее, Еврокомиссия и государства-члены ЕС должны рассмотреть полученные выводы, однако уже было озвучено намерение на законодательном уровне запретить TiO2. Еще до публикации отчета EFSA Франция приостановила использование TiO2 как пищевой добавки/ингредиента с 1 января 2020 года.
Поиск равнозначной замены TiO2 производится с целью подобрать ингредиент способный маскировать содержимое путем придания свойства непрозрачности капсулам и, кроме этого, обеспечить достаточную степень защиты ингредиентов чувствительных к воздействию света, одновременно с учетом потребительских предпочтений в «чистой» этикетке. Другое направление — использование натуральных красящих пищевых ингредиентов для придания капсулам яркого внешнего вида вместо использования более традиционных синтетических или натуральных красителей с Е — номерами полученных с применением различных, в том числе химических процессов. Компания Lonza недавно расширила линейку пищевых цветных капсул Vcaps® Plus HPMC (ГПМЦ) добавив два дополнительных пигмента и сейчас предлагает цветовую палитру из желтого, красного, синего, зеленого, коричневого и фиолетового оттенков.
В то время как окончательные нормативные требования, касающиеся использования TiO2 по всей Европе, все ещё в процессе изучения, многие производители в настоящее время уже занимаются изменением состава своей продукции. Для многих брендов БАД, для продуктов которых использование прозрачной капсулы по тем или иным причинам не является оптимальным решением, цель изменений – найти эффективную замену диоксиду титана как замутняющему компоненту.

КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ АЛЬТЕРНАТИВ ДИОКСИДА ТИТАНА

Диоксид титана является непрозрачным веществом с множеством преимуществ для производителей. Присущая ему непрозрачность обеспечивает эффективную маскировку содержимого капсулы и защиту ингредиентов от воздействия света, в то время как отличительная белизна помогает придавать продуктам индивидуальные визуальные свойства. Альтернативное непрозрачное вещество должно обладать аналогичной функциональностью, без ущерба стабильности и машинопригодности капсул. Таким образом, поиск жизнеспособной альтернативы стал сложной задачей для отрасли, так как результат может существенно повлиять на производственный процесс и срок годности капсул.
В рамках поиска альтернативного диоксиду титана компонента была проведена оценка эффективности широкого спектра веществ. Большинство из них были отклонены из-за несоответствия тому или иному важному критерию, но один из вариантов обеспечил полупрозрачную маскирующую белизну и это пищевой краситель карбонат кальция (E170). В ходе дальнейшего изучения карбоната кальция компания Lonza тщательно протестировала более 30 различных его вариантов в поисках оптимального маскирующего компонента как для производителей, так и для потребителей. В рамках этих испытаний, где потребность в высококачественном безопасном решении была приоритетной целью, для капсул Capsugel® Vcaps® Plus White Opal® HPMC (ГПМЦ) был выбран специальный вариант карбоната кальция с учетом таких параметров как размер частиц, распределение и их форма. Этот полупрозрачный материал используется в капсулах Capsugel® Vcaps® Plus HPMC (ГПМЦ) в сочетании с технологией терможелирования, что обеспечивает профиль растворения аналогичный желатину, защиту от УФ, относительную непрозрачность и возможность дополнительного маркетингового позиционирования продукта благодаря натуральному внешнему виду.

РАЗНООБРАЗНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ, АКТУАЛЬНЫЕ РЕШЕНИЯ

По мере усложнения и детализации потребительских предпочтений, усложняются и запросы производителей пищевых добавок, которые должны находить решения, учитывающие широкий спектр факторов. Действительно, сегодня законодательное регулирование в отрасли не только играет важную роль в установлении правил при разработке продукции, но и имеет большое значение для побуждения и конкретизации инноваций. Это, в свою очередь, создает потребность в решениях для различных форм дозирования, которые позволяют владельцам брендов не отставать от актуальных стандартов.
White Opal® является зарегистрированным товарным знаком в ЕС.

ПОРТФЕЛЬ КАПСУЛ БЕЗ ДИОКСИДА ТИТАНА

Lonza Capsules & Health Ingredients предлагает широкий выбор капсул с пищевыми добавками, которые помогут удовлетворить Вашим требованиям к натуральному составу капсул и отсутствию Диоксида Титана.

ПОЛНОСТЬЮ НЕПРОЗРАЧНЫЕ КАПСУЛЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ КРАСИТЕЛЕЙ

Доступны для ТЖ Coni-Snap®, Vcaps® (ГПМЦ), Vcaps® Plus (ГПМЦ) и DRcaps® (ГПМЦ) капсулы всех размеров.
Оксиды железа обеспечивают непрозрачный эффект и умеренную защиту от ультрафиолета.

ПРОЗРАЧНЫЕ КАПСУЛЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ НАТУРАЛЬНЫХ КРАСИТЕЛЕЙ

Специальные цвета для ТЖ Coni-Snap®, Vcaps® (ГПМЦ), Vcaps® Plus (ГПМЦ) и DRcaps® (ГПМЦ) капсулы.
Красители Е номером

ПОЛУПРОЗРАЧНЫЕ КАПСУЛЫ С АЛЬТЕРНАТИВНЫМ ЗАМУТНИТЕЛЕМ

Доступны для Vcaps® Plus White Opal® капсул размером 0,1,3.
Эффект непрозрачности дает CaCO3 и обеспечивает высокую защиту от ультрафиолетового излучения.

ПРОЗРАЧНЫЕ КАПСУЛЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПИЩЕВЫХ КРАСИТЕЛЕЙ:

Шесть доступных цветов для Vcaps® Plus (ГПМЦ), размеры 00, 0, 1 (Рис. 2.).

Контакты:

Представительство в России: «ООО Капсугель»
142000, Московская область г. Домодедово, ул. Логистическая д. 1/6
Телефон: +7(495)795-37-77

E-mail: ru@lonza.com 
Web: www.capsugel.ru 


* Информация актуальна на дату публикации. Цвета капсул могут отличаться от представленных в статье.1 NMI SORD 2020, Потребители пищевых добавок в Германии, Польше, Дании, Франции, Италии и Великобритании, База: 1000 потребителей в каждой стране.
1. NMI SORD 2020, Потребители пищевых добавок в Германии, Польше, Дании, Франции, Италии и Великобритании, База: 1000 потребителей в каждой стране.
2. «Европейские потребители биологически активных добавок» — среднее число потребителей пищевых добавок в Германии, Франции, Польше, Дании, Италии и Великобритании.3 С. Беттини с соавт., «TiO2, используемый в пищевой промышленности, ухудшает кишечный и системный иммунный гомеостаз, участвует в развитии предраковых изменений и способствует развитию фокусов аберрантных крипт толстой кишки у крыс» (2017) https://www.nature. com/articles/srep40373.
3 С. Беттини с соавт., «TiO2, используемый в пищевой промышленности, ухудшает кишечный и системный иммунный гомеостаз, участвует в развитии предраковых изменений и способствует развитию фокусов аберрантных крипт толстой кишки у крыс» (2017) https://www.nature. com/articles/srep40373.
4. Л. Блевинс с соавт., «Оценка влияния на показатели иммунной сис-темы и изменений ЖКТ у крыс на фоне рациона с содержанием Е171, пищевого диоксида титана (TiO2)» (2019) «https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0278691519305836.
***
Реклама, ООО «Капсугель», Маркер: 2RanymdQVvx
Автор:

РАЗРАБОТКА ПЕРВОЙ В СВОЕМ РОДЕ ТЕХНОЛОГИИ ПРОИЗВОДСТВА КИШЧЕНОРАСТВОРИМЫХ КАПСУЛ CAPSUGEL® ENPROCTECT®

Автор: Rémi Fournier, Руководитель отдела исследований и разработки твердых капсул.
Большинство разрабатываемых сегодня микробиомных препаратов сконцентрировано либо на заболеваниях желудочно-кишечного тракта, псориазе, либо на заболеваниях, затрагивающие связь кишечник – мозг, таких как болезнь Паркинсона и другие неврологические расстройства, рак и инфекционные заболевания, например псевдомембранозный колит. На быстрорастущем рынке микробиомные препараты пользуются большим спросом, однако от многих из них отказались из-за проблем, связанных с разработкой лекарств.

Современный рынок микробиомов в цифрах

Поиск новых систем доставки лекарственных средств стимулирует новые области исследований с 1980-х гг. Сегодня достижения в области науки о полимерах позволяют улучшить биодоступность и эффективность активных фармацевтических ингредиентов, а также решить проблемы, связанные с конкретными путями доставки и клиническими потребностями. На протяжении всей своей профессиональной деятельности я занимался полимероведением, находя мотивацию в трансдисциплинарности исследований полимеров и широкой применимости фундаментальных концепций. Мне также нравилось сочетать традиционные системы доставки с интересными и инновационными инженерными технологиями. В компании Lonza я использовал эти научные исследования в проектах по созданию кишечнорастворимых и функциональных капсул, чтобы разработать новые решения для доставки лекарственных средств при использовании важных методов лечения.
Поскольку отрасль продолжает развиваться, мы видим, что спрос на микробиомные препараты быстро растет. Большинство разрабатываемых сегодня микробиомных препаратов сконцентрировано на желудочно-кишечных расстройствах, псориазе, раке, инфекционных заболеваниях и заболеваниях, затрагивающих связь кишечник – мозг, таких как болезнь Паркинсона. Существует более 3000 исследований микробиома, и потенциал огромен: предполагается, что к 2028 г. мировой рынок микробиома человека достигнет рыночной стоимости в $1,6 млрд. Освоение новых, сложных областей терапии никогда не обходится без проблем, и разработка микробиомных препаратов не является исключением. Разработка примерно тридцати шести процентов микробиомных препаратов – кандидатов была остановлена в период с 2018 по 2021 годы. Необходимы инновационные решения, чтобы помочь этим препаратам-кандидатам пройти путь от лабораторных до клинических испытаний и до вывода на рынок.
Отдел исследований и разработок компании Lonza – замечательный партнер, помогающий решать самые актуальные проблемы, связанные с созданием новых препаратов, от самых ранних стадий клинических исследований до серийного производства. Опираясь на опыт Capsugel® по разработке и выпуску на рынок новых и инновационных твердых лекарственных форм для перорального введения, группы исследований и разработок твердых капсул, технологий и форм выпуска работали вместе над созданием решения для устранения проблем, связанных с доставкой лекарственных средств в кишечник. Чтобы обеспечить высвобождение содержимого капсулы в нужном месте в нужное время – в тонком кишечнике, а не в желудке – было проведено углубленное тестирование и изучены различные формы выпуска.

Рис. 1 Классификация разрабатываемых микробиомных препаратов

Наше решение включает в себя создание двухслойной капсулы для защиты от воздействия кислой среды желудка и доставки лекарственных средств в кишечник. Полученные капсулы Enprotect® отвечают требованиям фармакопейных спецификаций ЕС и США для капсул с отсроченным высвобождением лекарственного вещества. Наши специалисты также провели серию исследований, которые помогли обеспечить эффективную доставку капсул Enprotect® в кишечник, в том числе:

  • Проверка открытия капсулы: подтверждено, что капсула открывается не раньше, чем через 2 часа в кислой среде, но быстро открывается при нейтральном pH.
  • Стрессовые исследования: продемонстрировано, как капсула способна защитить кислотонеустойчивый низкомолекулярный заполнитель (эзомепразол) от распада.
  • Тестирование на конкретные заболевания: проведено в кислой среде для имитации состояния, например, панкреатита.

Рис. 2. Распад кишечнорастворимых капсул у здоровых людей, наблюдаемый с помощью МРТ и по появлению кофеина: A. Локализация распада. B. Время появления в слюне по сравнению с абсолютным временем распада,
определенным с помощью МРТ

Тестирование in vivo: протестировано на здоровых добровольцах натощак (когда желудок более кислый) и после приема пищи (после завтрака). Продемонстрировано, что капсулы выдерживают воздействие кислой среды желудка в течение 240 минут максимум, при этом капсулы эффективно открываются в тонкой кишке в любых условиях.
Открытие капсул в желудке не наблюдалось, что подтверждает кишечнорастворимые свойства капсулы.
Открытие капсул происходило в тощей кишке (3/8), подвздошной кишке (4/8) или толстой кишке (1/8), как показано на рис. 2А.
В среднем капсулы открывались через 45 минут по данным МРТ и через 36 минут по появлению кофеина соответственно (кроме распадаемости в толстой кишке, что связано с чрезмерно быстрым ороцекальным транзитом у одного участника клинического исследования) после опорожнения желудка.
Этот временной интервал от выхода из желудка до распада капсул также сохраняется после более длительного времени пребывания в желудке, что подтверждает надежный кишечнорастворимый состав капсул.
Влияние времени пребывания в желудке на последующий распад не наблюдалось.
Ни одна капсула не распалась и не высвободила кофеин в желудке независимо от времени транзита, что подтверждает надежные кишечнорастворимые свойства по данным МРТ и по высвобождению кофеина (рис. 2B).
Несмотря на незначительные различия, с помощью обоих методов можно получить одинаковые выводы относительно характеристик капсулы, что подкрепляет общие результаты.

Центральное место в инновационных разработках занимает уникальная двухслойная технология (см. рис. 3), которая позволяет нам создавать капсулы с улучшенными механическими свойствами. Благодаря такому подходу, мы можем наносить на внешнюю поверхность полимеры, выполняющие определенные функции, расширяя диапазон возможностей при разработке капсул. В случае капсул Enprotect® мы используем полимер HPMC-AS, который защищает кислотонеустойчивые АФИ, предотвращает раздражение желудка и обеспечивает доставку в кишечник.
В отличие от традиционных методов, которые требуют дополнительных покрытий, часто изменяющих размеры капсулы, наша двухслойная технология сохраняет точную форму и размер капсулы в соответствии с требованиями стандартов. Это означает, что нашим заказчикам не нужно адаптировать свое фасовочное оборудование и, кроме того, капсулы обеспечивают адресную доставку АФИ, лекарств или препаратов в кишечник. Это первая понастоящему кишечнорастворимая капсула стандартных размеров. Для поддержки двухслойной технологии и эффективной доставки в дизайне капсул Enprotect® используется запатентованная система с защелкой Coni-Snap®, обеспечивающая герметичность. Такая система закрытия с двумя кольцами одновременно обеспечивает высокую скорость процесса заполнения и гарантирует надежную фиксацию корпуса и крышки капсулы.

Рис. 3. Капсула Enprotect®
и ее двухслойная технология

ПРЕИМУЩЕСТВА ДВУХСЛОЙНОЙ ТЕХНОЛОГИИ CAPSUGEL® ENPROTECT®

Дизайн капсулы с надежной защелкой Coni-Snap®
Система блокировки обеспечивает герметичность и максимальную доставку АФИ.
Запатентованная система закрытия с двумя кольцами, обеспечивающая высокую скорость процесса заполнения и надежную фиксацию корпуса и крышки капсулы.
Полимеры HPMC и HPMC-AS
Защищает кислотонеустойчивые АФИ, предотвращая раздражение желудка и увеличивая всасывание в кишечнике.
Обеспечивает кислотостойкость до pH 6,0 без необходимости фиксации или покрытия ядра таблетки подложкой.
Быстрая динамика растворимости (в течение 30 минут) на буферной стадии (pH 6,8).
Двухслойная технология изготовления
Обеспечивает адресную доставку АФИ в дистальный отдел кишечника без необходимости использования дополнительных вспомогательных веществ.
Отсутствие дополнительного покрытия или дополнительных вспомогательных веществ помогают ускорить процессы разработки лекарств, что, в свою очередь, позволяет быстрее провести первые исследования препарата с участием человека.
Персонализация пероральной дозы
Адаптация с учетом индивидуальных требований с целью максимального увеличения дифференциации и удовлетворения потребностей вашего бренда и развития.

 

НАУЧНЫЕ ДАННЫЕ, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ЭФФЕКТИВНОСТЬ КАПСУЛ CAPSUGEL® ENPROTECT®

График. 1. Высвобождение непокрытых пеллет эзомепразола магния тригидрата (ЕМТ) из капсул отвечает требованиям фармакопейной статьи ФСША к капсулам с отсроченным высвобождением эзомепразола магния

Растворимость
Требования фармакопеи США по растворимости подтверждены фармакопейными испытаниями.
В ходе лабораторных испытаний не было выявлено никакого высвобождения лекарственного средства из капсулы Capsugel® Enprotect® или разложения продукта в кислотной стадии (HCI 0,1 N) в течение до 2 часов.

Распадаемость
Внутренние испытания на распадаемость показали отсутствие вскрытия капсулы Capsugel® Enprotect® при pH 1,2 в течение 2 часов и быструю распадаемость, 98% через 30 минут, на буферной стадии (pH 6,8). Кроме того, капсула Capsugel® Enprotect® также соответствует спецификациям ЕФ для кишечнорастворимых капсул. На рис. 2 показаны капсулы размера 0, заполненные лактозой и 0,1% чистого пищевого красителя из красной моркови. В течение 2 часов в HCl 0,1N наблюдались лишь незначительные деформации капсулы. Результаты не зависели от уровня заполнения и не требовали защитной оболочки или покрытия ядра таблетки подложкой.

 

Внутренние фармакопейные тесты на распадаемость:

Таблица 1. Кишечнорастворимые капсулы не растворяются в различных кислых средах с pH до 6,0

Капсулы через 2 часа в HCl 0,1 N

Капсулы Capsugel® Enprotect®, заполненные лактозой и 0,1 % чистого пищевого красителя из красной моркови, через 2 часа пребывания в HCl 0,1N

Тест на механическую прочность

Капсулы продемонстрировали отличные механические свойства во всех тестируемых условиях. Хрупкость этих новых капсул соответствует механическим свойствам капсул из ГПМЦ. Они также показали лучшую ударную прочность по сравнению со стандартными желатиновыми капсулами в условиях с относительной влажностью ниже 33%.

График. 2. Капсулы демонстрируют очень хорошие механические свойства по сравнению с капсулами из чистого ГПМЦ (Vcaps® Plus) и желатиновыми капсулами после хранения при комнатной температуре и при различных условиях относительной влажности

«Капсула Enprotect® – это первая понастоящему кишечнорастворимая капсула стандартных размеров. Это означает, что наши заказчики имеют возможность оптимизировать свои процессы, поскольку им просто нужно наполнить и закрыть капсулу. В результате время от проведения клинических исследований до вывода продукта на рынок очень сокращается, и пациенты могут быстрее получить доступ к большему количеству медицинских решений»,Rémi Fournier, руководитель отдела исследований и разработки твердых капсул.

Ускорение доступа пациентов к медицинским решениям

Поскольку отрасль продолжает расти и требуются новые медицинские решения, мы должны разработать новые технологии, которые помогут препаратам-кандидатам пройти клинические исследования. Технология капсул Enprotect® компании Lonza помогает нашим заказчикам решать возникающие в их отрасли проблемы и устранять препятствия на пути разработки лекарственных средств, предлагая уникальное решение от ранних этапов разработки лекарственных средств до промышленного внедрения, что означает, что пациенты имеют возможность быстрее получить доступ к множеству новых решений в области здравоохранения.
Капсула Enprotect® – это больше, чем научное достижение; это свидетельство стремления компании Lonza удовлетворить растущие потребности сферы здравоохранения и помочь пациентам получить доступ к более востребованным и эффективным методам лечения быстрее, чем когда-либо.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Langer R, Peppas NA. Advances in biomaterials, drug delivery, and bionanotechnology. AICHE J. 2003; 49:2990–3006.
2. Lonza Capsugel® Enprotect® brochure https://go2.lonza.com/enprotect
3. Search Results | Beta ClinicalTrials.gov, August 17, 2022
4. Market Study Report. «Global human microbiome therapeutics market size to cross USD 1,544 million by 2027.» [Press Release] 21 Oct. 2020. https://www.globenewswire.com/news-release/2020/10/21/2111672/0/en/Global-human-microbiome-therapeutics-market-size-to-cross-USD-1-544-million-by-2027.html
5. Transparency Market Research. «Human Microbiome Market: Rising Clinical Trials to Aid in Market Development.» [Press Release] 27 July 2020. https://www.biospace.com/article/human-microbiome-market-rising-clinical-trials-to-aid-in-market-development/
6. Evaluate Pharma

Представительство в России: ООО «Капсугель»
142000, Московская область г. Домодедово, ул. Логистическая д. 1/6
Телефон: +7(495)795-37-77

E-mail: ru@lonza.com 
Web: www.capsugel.ru 

Реклама, ООО «Капсугель», Маркер: 2RanymjCP3W
Автор:

ЦЕННОСТЬ ФАРМАКОПЕЙНЫХ СТАНДАРТНЫХ ОБРАЗЦОВ

Автор: Кристиан Зейн, Дуг Подольски, Джейн Вайцель, Рави Редди, Стивен Л. Уолфиш.
Фармакопея США и другие основные фармакопеи установили, что заключение о соответствии продукции официальным требованиям качества должно выноситься только при совместном использовании нормативных документов и фармакопейных стандартных образцов (ФСО). Таким образом, использование нефармакопейных стандартных образцов для фармакопейных методов анализа является недостаточным для вынесения окончательного заключения, и пользователь несет ответственность на свой страх и риск. Для качественных и количественных анализов часто используются вторичные СО. В этой статье представлен обзор ключевых рисков, которые могут быть связаны с использованием вторичных СО и которые возникают из-за неопределенностей измерений, присущих данному подходу, а также информация, которая может помочь в некоторой степени смягчить эти риски. Примеры анализов случаев приведены для иллюстрации научных проблем, связанных с переходом с фармакопейных СО на вторичные СО. Для наглядной визуализации риска рассматривается принцип защитной полосы.

Для обеспечения безопасности и эффективности АФИ и их готовых лекарственных форм необходимо, чтобы эти фармацевтические средства имели определенный уровень качества. Фармакопея США (USP) и другие фармакопеи устанавливают государственные фармакопейные стандарты для обеспечения требований к качеству. Разработка таких фармакопейных стандартов и их доработанных и исправленных изданий осуществляется в рамках прозрачного процесса. Эти стандарты очень актуальны, поскольку помогают облегчить доступ к недорогим лекарственным средствам (1), и они почти всегда имеют официальный статус. Вместе с тем они представляют особую важность для фармацевтической промышленности, так как помимо прочего сокращают затраты на разработку фармацевтических средств (2). Ценность фармакопейных стандартов также описана в недавно выпущенном официальном докладе, представленном на Международном совещании мировых фармакопей под эгидой Всемирной
организации здравоохранения (3).
Как правило, фармакопейный стандарт представляет собой комбинацию нормативного документа, такого как фармакопейная статья или общая статья, и связанного с ним стандартного образца определенного вещества (СО). Эти фармакопейные СО являются первичными СО и устанавливаются посредством проведения совместных исследований с использованием строгих методов; они имеют официальный статус при привязке их к фармакопейным стандартам (4) и, следовательно, обычно принимаются регуляторными органами без дополнительной аттестации со стороны пользователей. Оценка соответствия фармацевтического средства требованиям официального фармакопейного стандарта осуществляется только при совместном использовании нормативной документации и фармакопейного СО. Например, в Европейской фармакопее (ЕФ), общая статья 5.12, говорится следующее (5): «Стандартный образец Европейской фармакопеи, указанный в фармакопейной статье или общей статье, представляет собой официальный стандартный образец, который является единственным определяющим критерием в случае сомнений или споров». В общих положениях Фармакопеи США (USP), раздел 5.80, указывается, что (6): «Если для проведения испытаний или количественных анализов USP или NF [Национального формуляра] требуются стандартные образцы USP, только результаты, полученные с использованием указанного стандартного образца USP, являются окончательными».
Следовательно, использование других (т.е. неофициальных) СО в сочетании с нормативным документом не является окончательным или определяющим для вынесения заключения. Выпуск или оценка соответствия фармацевтического средства на основании такой комбинации осуществляются исключительно под ответственность пользователей на их страх и риск, как и при использовании вторичных СО, даже если они были получены путем квалификации с соответствующими фармакопейными СО.
Цель данной статьи – предоставить примеры случаев, иллюстрирующие научные проблемы, связанные с переходом с фармакопейных СО на вторичные. Эта тема рассматривается с точки зрения неопределенностей измерений, которые связаны с окончательными значениями, полученными с использованием фармакопейных стандартов, а также того, как все может измениться при переходе с фармакопейных СО на вторичные СО. Расчеты неопределенностей измерений при использовании фармакопейных стандартов представлены в разделе «Методы», а информация о проблемах перехода с фармакопейных СО на вторичные СО представлена в разделе «Обсуждение». В этой статье будут рассматриваться только неопределенности для установления характеристик фармакопейных и вторичных СО и для результатов количественного анализа тестируемого вещества. Существуют и другие составляющие неопределенностей, которые могут влиять на результаты измерений, например влияние на СО однородности и долгосрочной стабильности (7), но они в данной статье не рассматриваются.
Авторы понимают, что выполненные здесь расчеты недоступны большинству пользователей по техническим причинам. Неопределенности для фармакопейных СО не приводятся, так как нет необходимости для их официального использования в фармакопейной статье. Фармакопейные СО не предназначены для присвоения количественных значений вторичным СО или установления отношений прослеживаемости между ними, поскольку это нефармакопейные применения. Поэтому пользователям сложно достоверно оценить влияние и критерии приемлемости, которое оказывает переход с фармакопейных СО на вторичные СО. Это ограничение было четко обозначено для фармсообщества (8). Тем не менее, с помощью этого подхода можно наглядно представить влияние на области принятия и отклонения.

МЕТОДЫ

Авторы рассмотрели несколько СО USP и соответствующие данные для расчета присвоенного значения. В приведенных ниже примерах показаны различия между двумя типами моделей, используемых для расчета количественного значения первичного СО.

  • Тип 1 соответствует модели, в которой все примеси были определены в весовых процентах (масс. доля) и просто вычитались из 100% (масс. доля).
  • Тип 2 соответствует модели, в которой хроматографические примеси рассматривались как относительные проценты. Все остальные составляющие (например, вода, сульфатная зола, были выражены в весовых процентах, которые нужно вычитать из 100% (масс. доля) перед умножением на хроматографическую чистоту.

Для представления каждого типа был выбран реальный фармакопейный СО. Из соображений конфиденциальности в данной статье они называются СО суррогатина гидрохлорида (HCl) для типа 1 и СО репласпама для типа 2.
Количественное значение тестируемого вещества (ТВ) рассчитывается по уравнению 1 и состоит из двух компонентов:

[уравн. 1]

Первый компонент представляет собой чаще всего отношение (R) площадей пиков, коэффициентов отклика или относительную активность при сравнении тестируемого вещества с первичным стандартным образцом. Второй компонент представляет собой произведение коэффициента и значения, присвоенного первичному (P) СО, в данном случае фармакопейному СО, которое устанавливает окончательное значение для испытуемого вещества. Оба компонента являются составляющими неопределенности значения, присвоенного тестируемому веществу, но только величина первого находится под контролем организации, разрабатывающей или внедряющей аналитический метод (9).
Как описано в разделе 8.2.2 руководства Eurachem (Европейское общество по аналитической химии) по количественной оценке неопределенности в аналитических измерениях (QUAM) (10), общая взаимосвязь между суммарной стандартной неопределенностью uc(y) значения y и неопределенностью независимых параметров x1, x2, …xn, от которых она зависит, показана в уравнении 2:

[уравн. 2]

Здесь у(x1, x2, …) – это функция нескольких параметров x1, x2, …, а сi – это коэффициент чувствительности, выраженный как c=dy/dx, частичный дифференциал y относительно x. Применительно к уравнению 1 суммарная стандартная неопределенность результата измерения для тестируемого вещества может быть рассчитана по уравнению 3 (9):

[уравн. 3]

Для уравнения 3 необходимо установить неопределенности для отношения uR и количественного значения первичного СО, uP. Количественное значение P можно взять из информации, предоставленной поставщиком СО, или из расчетов, имеющихся в других источниках. В целях данной статьи значение для отношения R можно установить равным 1, поскольку обычно сравниваются площади пиков одинакового размера.
Для фармакопейных СО, представленных в следующих разделах, все измерения, необходимые для расчета окончательного количественного значения, были определены в трех разных лабораториях (т.е. стандартные отклонения были получены на прецизионном уровне воспроизводимости). Неопределенность рассчитывалась с использованием (относительных) стандартных отклонений этих измерений.
Расчет неопределенности для количественного значения фармакопейных СО, тип случая 1. В таблице I приведены примерные данные для СО суррогатина HCl, включая результаты испытаний, полученные лабораториями, которые проводили исследования, имеющие отношение к расчету количественного значения. Все органические и неорганические примеси (сульфатная зола, остаточные органические растворители, содержание воды по методу К. Фишера [КФ], органические примеси [I]) определялись в весовых процентах.
Таким образом, присвоенное значение (P) этого СО было рассчитано по уравнению 4, с вычитанием всех составляющих отдельных примесей из 100% (масс. доля).

[уравн. 4]

Суммарная стандартная неопределенность для СО USP определяется по правилу 1, как описано в разделе 8.2.6 Eurachem QUAM (10). Это правило используется для вычислений, включающих только суммы или разности. В уравнении 5 представлено правило 1, применимое к конкретному случаю, с использованием стандартных отклонений в качестве составляющих неопределенности.

[уравн. 5]

Расчет неопределенности для количественного значения фармакопейных СО, тип случая 2. В этом примере примеси, которые не обнаруживаются методом хроматографической чистоты (т.е. содержание воды по методу К. Фишера, сульфатная зола, остаточные органические растворители, сопутствующие примеси H, определяемые газохроматографическим методом [ГХ], R-изомер репласпама и другие примеси, обнаруживаемые методом капиллярного электрофореза [КЭ]), были определены в весовых процентах; однако органическая чистота была выражена в относительных процентах (см. таблицу II). Присвоенное значение СО (P) было рассчитано по уравнению 6, с вычитанием всех составляющих в весовых процентах из 100% и последующим умножением на хроматографическую (органическую) чистоту.

[уравн. 6]

Уравнение 6 содержит как сумму/разность, так и произведение/частное. Как рекомендовано в разделе 8.2.7 Eurachem QUAM (10), суммарная стандартная неопределенность определяется при совместном использовании правил 1 и 2. Следовательно, промежуточная неопределенность для первой части произведения «(100-(KF+ROI+ReS+G-C+CE)) %(w/w)» будет рассчитываться отдельно с использованием правила 1. Для второй части «(100–I):100» необходимо учитывать только неопределенность для органических примесей (I). Эти промежуточные неопределенности затем будут связаны вместе с суммарной стандартной неопределенностью для количественного значения СО USP. Уравнение 7 используется для расчета промежуточной неопределенности uInt по правилу 1 для конкретной части «(100-(KF+ROI+ReS+GC+CE)) %(w/w)»:

[уравн. 7]

Затем в уравнении 8 объединяются uInt и неопределенность для органических примесей uI, в соответствии с правилом 2 из раздела 8.2.6 Eurachem QUAM (10):

[уравн. 8]

Для расчета результатов испытаний и их расширенных неопределенностей будут использоваться присвоенные значения и их неопределенности из уравнений 4, 5, 6 и 8.
Расчет результатов испытаний и расширенных неопределенностей. Расчет результатов испытаний и неопределенностей производится по уравнениям 1 и 3 соответственно. В уравнении 3 неопределенность отношения uR является последним фактором, который следует учитывать.
Отношение R определяется по площадям пиков, коэффициентам отклика или относительной активности при сравнении неизвестного образца (ST) с первичным СО (P) (9). Для представленных здесь случаев отношение определяется путем сравнения площадей пиков неизвестного образца (ST) и первичного СО (P) и для простоты может быть установлено в первом приближении равным 1 (уравнение 9), поскольку обычно сравниваются площади пиков одинакового размера.

[уравн. 9]

Затем можно рассчитать неопределенность uR отношения, применяя описанное выше правило 2 (уравнение 10). Члены под квадратным корнем представляют собой относительные стандартные отклонения (ОСО) хроматографического метода, используемого для определения площадей основных пиков, см. также раздел 8.2.6 Eurachem QAMM (10). Авторы принимают значение 0,2% для ОСО метода как для суррогатина HCl, так и для репласпама, описанного выше. Следует использовать ОСО фактического метода, но ОСО обычно имеют примерно такие же значения, в зависимости от точности измерения (т.е. повторяемости, внутрилабораторной прецизионности, воспроизводимости), используемой для определения ОСО (см. таблицу III).

[уравн. 10]

Теперь доступны все данные для расчета неопределенности результата количественного анализа с использованием уравнения 3 для определения суммарной стандартной неопределенности суррогатина HCl (уравнение 11) и вещества репласпама (уравнение 12).

[уравн. 11]

[уравн. 12]

Эти суммарные стандартные неопределенности, как правило, представлены как расширенные неопределенности, полученные путем умножения их на коэффициент охвата (k), равный 2, для отражения уровня достоверности (CL) 95%, как описано в разделе 8.3.3 Eurachem QUAM (10). Количественные значения веществ, испытанных с использованием фармакопейных СО, как описывалось выше, будут выражены следующим образом:

  • для суррогатина HCl с расширенной неопределенностью ±0,80% (масс. доля) (k=2, 95% CL);
  • для репласпама с расширенной неопределенностью ±0,62% (масс. доля) (k=2, 95% CL).

Эти расширенные неопределенности имеют первостепенное значение для последующего обсуждения, где рассматривается концепция защитных полос.

Рис. 1. Схематическое изображение областей принятия и отклонения одновременно для верхнего и нижнего пределов.
Защитная полоса (g) обычно равна расширенной неопределенности результата измерения

ОБСУЖДЕНИЕ

Принцип защитных полос обычно используется при подтверждении соответствия качества. Он учитывает расширенные неопределенности аналитических методов, включая используемые СО, как указано и рассчитано в разделе «Методы». Принцип также учитывает возможные риски ложного принятия или отклонения, а также желаемый уровень вероятности правильного/ложного принятия или отклонения. На основании этих соображений выводятся правила принятия решений. Кроме того, рекомендуется использовать защитные полосы при контроле качества фармацевтических средств (контроле готовой продукции) (11, 12).
Фактически решения о правильном принятии/ отклонении принимаются на основании окончательных значений, которые находятся на определенном расстоянии от пределов исходной спецификации. На рис. 1 показана общая концепция защитных полос; более подробную информацию можно получить из других источников (13). В идеале диапазон защитных полос следует выбирать равным расширенной неопределенности измерения, чтобы гарантировать достаточно низкий риск ложного принятия/отклонения. Кроме того, в зависимости от критичности истинного значения, находящегося в пределах спецификаций, защитные полосы могут быть расположены либо внутри области спецификации (область строгого принятия, см. рис. 1), либо за пределами области исходной спецификации (область менее строгого принятия) (14). Результаты в пределах области принятия приведут к выпуску фармацевтического средства;

Рис. 2. Схематическое представление области принятия и отклонения
для суррогатина гидрохлорида, совместное использование нормативной
документации (НД) и фармакопейного стандартного образца (СО). Области принятия, спецификации, отклонения и защитной полосы (g) даны не в масштабе; учитывались только неопределенности для определения характеристик
первичного СО и результаты количественного анализа тестируемого вещества

результаты за пределами области принятия приведут к первоначальному отклонению. В случае первоначального отклонения можно выделить два события, используя следующие правила принятия решений, в зависимости от управления рисками лаборатории:

  • Результаты в пределах защитных полос могут считаться выходящими за ожидаемые пределы (OП) и могут приводить к запуску стандартной процедуры повторного испытания OП. Это еще называется правилом принятия промежуточного решения (14);
  • Результаты, выходящие за пределы, могут считаться не соответствующими спецификации и потребуют строгого расследования в соответствии со стандартной процедурой.

Защитные полосы для суррогатина HCl. В примере для суррогатина HCl расширенные неопределенности для присвоенного значения тестируемого вещества были описаны как рассчитанные в разделе «Методы»; однако в рамках фармакопейной статьи они обычно не известны пользователю и поэтому не учитываются. Такая ситуация представлена на примере фармакопейной статьи о суррогатине HCl (рис. 2), где неопределенности показаны в виде защитных полос пунктирными линиями в пределах области спецификации фармакопейной статьи. Область принятия в этом случае (т.е. при совместном использовании фармакопейной статьи в качестве нормативного документа [НД] и фармакопейного СО) будет идентична области спецификации фармакопейной статьи. Любой результат за пределами области принятия будет считаться не соответствующим спецификации. Однако на практике (здесь это не рассматривается), по всей вероятности, лаборатории допускают немного более строгую область принятия, особенно в отношении нижнего предела, так как им необходимо быть уверенными в том, что фармацевтическое средство будет соответствовать спецификации фармакопейной статьи на протяжении всего своего жизненного цикла.

Рис. 3. Схематическое представление области принятия и отклонения
для суррогатина HCl, совместное использование нормативной документации (НД) и вторичного стандартного образца (СО) вместо фармакопейного СО.
Области принятия, спецификации, отклонения и защитной полосы (g) даны
не в масштабе; учитывались только неопределенности для определения характеристик первичного/вторичного СО и результаты количественного анализа тестируемого вещества

Защитные полосы для суррогатина HCl со вторичным СО. Сценарий изменится, если для присвоенного значения вместо фармакопейного СО будет использоваться вторичный СО (рис. 3). Добавление этого дополнительного этапа измерения приводит к большей неопределенности для вторичного СО. Следовательно, увеличивается и расширенная неопределенность для общего измерения. В результате мы имеем расширение защитной полосы (т.е. сужение области принятия). И опять такое сужение обычно не известно пользователю. Однако, согласно определению, окончательными являются только результаты, полученные с  использованием оригинального фармакопейного СО; при работе с неизменившейся областью принятия существует реальный риск получить результат, не соответствующий спецификации, не осознавая этого.
Чтобы наглядно показать этот риск, была добавлена дополнительная неопределенность измерения, которая еще больше заходит в область принятия (см. рис. 3). Кроме этого, сейчас следует рассмотреть возможность использования полной защитной полосы для сужения области принятия, так как только совместное использование нормативной документации и фармакопейных СО позволяет (теоретически) получить соответствующую спецификацию и область принятия. Однако пользователь не имеет возможности рассчитать, насколько необходимо сузить область принятия.
Чтобы рассчитать расширение защитных полос для вторичного СО, кандидатное вещество для вторичного СО сначала должно занять место тестируемого вещества и иметь расширенную неопределенность 0,8% (масс. доля). Используя методы, приведенные (см. раздел «Методы») для суррогатина HCl, и принимая ОСО для этого метода равным 0,2%, результат количественного анализа вещества, протестированного с помощью вторичного СО, будет в этом случае иметь суммарную стандартную неопределенность 0,48% (масс. доля), и будет получена дополнительная составляющая 0,08% (масс. доля). В уравнении 13 для простоты количественное значение для S, вторичного СО, принималось равным количественному значению для P из уравнения 11. Защитные полосы увеличатся с 0,80 до 0,96% (масс. доля), что соответствует расширенным неопределенностям. Следовательно, область принятия должна быть сужена на 0,16% (масс. доля) с обеих сторон.

[уравн. 13]

В зависимости от точности хроматографических методов, используемых для сравнения, сценарий может меняться в лучшую или худшую сторону. Как упоминалось выше, ОСО 0,2% является реалистичным, но это значение может быть и больше (и ниже). В таблице III показаны защитные полосы в виде результатов расширенной неопределенности для ОСО от 0,2 до 0,5% для суррогатина HCl. При переходе с фармакопейного на вторичный СО защитные полосы неизбежно расширяются; они также расширяются и с увеличением ОСО измерения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Как отмечалось в разделе «Обсуждение», можно четко увидеть значительные изменения в неопределенностях окончательных значений между фармакопейными и вторичными СО. Принцип защитной полосы наглядно иллюстрирует это. При использовании вторичного СО во время выпускающего контроля качества (КК) диапазон областей принятия/ отклонения изменится, так как использование вторичного СО вносит дополнительную неопределенность измерения.
Хотя авторы не намерены занимать позицию относительно целесообразности использования вторичных СО в некоторых обстоятельствах, необходимо учесть два важных факта.

  • Присвоенные значения вторичного СО по своей природе имеют большую неопределенность измерения по сравнению с первичным (фармакопейным) СО, поскольку вводится дополнительный этап измерения (8). Следовательно, измерения, полученные с помощью вторичного СО, также имеют большую неопределенность по сравнению с измерениями с использованием соответствующего фармакопейного СО.
  • Нецелесообразно применять одни и те же критерии приемки при использовании нормативного документа (фармакопейной статьи) и фармакопейного СО и при использовании вторичного СО, полученного в результате сравнения с фармакопейным СО. Фактически пользователи вторичных СО должны сузить первоначальную область принятия, чтобы гарантировать, что они по-прежнему будут находиться в пределах спецификаций фармакопейной статьи при принятии решений о приемке.

Авторы понимают, что пользователям сложно оценить влияние, которое переход с фармакопейных СО на вторичные СО окажет на критерии приемки, так как неопределенности для фармакопейных СО обычно не предоставляются по причинам, рассмотренным выше.

Для решения этой проблемы фармсообщество по контролю качества могло бы выбрать:

  • работать исключительно с фармакопейными СО при установлении соответствия путем совместного использования фармакопейной документации и СО;
  • установить идентичность вторичного СО по отношению к фармакопейному СО. Количественное значение и связанная с ним неопределенность измерения должны определяться независимо для вторичного СО, используя расчет баланса массы вместо количественного анализа с фармакопейным СО. Области принятия должны быть установлены с учетом полученных неопределенностей измерений. Этот подход практикуется в фармсообществе (15) по предложению экспертной комиссии ВОЗ (16). Следует сравнить результаты, полученные при использовании фармакопейного и вторичного СО; по результатам такого сравнения может быть выпущен вторичный СО. Следует предусмотреть регулярные проверки действительности такого отношения, например, при смене партии фармакопейных СО.

Статья впервые была опубликована в Pharmaceutical Technology-02-02-2021, Volume 45, Issue 2.

Контакты: ООО «Дельта Ориджин»
Телефон: +7 (495) 669 30 54
Факс: +7 (495) 204 85 32
Эл. почта: info@deltaorigin.com (секретарь), order@deltaorigin.com (запросы)
Время работы: ПН — ПТ с 9.00 до 18.00 (в ПТ до 17.00, СБ и ВС выходной)
Адрес: 129090, г. Москва, ул. Гиляровского, дом 4, строение 5, этаж 4, офис 401

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. I.B. Murimi-Worstell et al., PLoS ONE 14 (11) (2019).
2. I.K. Warthin et al., J. Pharm. Sci. 109 (2) 944–949 (2020).
3. WHO International Meeting of World Pharmacopoeias (IMWP), Value of Pharmacopoeial Standards for Access to Quality Medicines (Oct. 2020).
4. USP, USP General Chapter <11>, “USP Reference Standards,” USP 42–NF 37 Second Supplement (Rockville, MD, 2020).
5. EDQM, EurPh, General Text 5.12, Ph.Eur. 10.2 online version (EDQM, Strasbourg, France, 2020).
6. USP, USP General Notices 5.80, USP 42–NF 37 Second Supplement (Rockville, MD, 2020).
7. J. Pauwels, H. Schimmel, and A. Lamberty, Clin. Biochem. 31, 437–439 (1998).
8. Pauwels, “European Pharmacopoeia Reference Standards,” presentation at the EDQM Training session (Zagreb, Croatia, May 24–25, 2018).
9. W.W. Hauck and USP Reference Standards Committee, Pharm. Res. 29 (4) 922–931 (2012).
10. S.L.R. Ellison and A. Williams, Eurachem/CITAC Guide Quantifying Uncertainty in Analytical Measurement (3rd Ed., 2012).
11. C. Burgess, Pharm. Tech. 38 (10) 52–58 (2014).
12. C. Burgess et al., “Fitness for Use: Decision Rules and Target Measurement Uncertainty,” Pharmacopeial Forum 42 (2) (2016).
13. Eurachem, “Use of Uncertainty Information in Compliance As-sessment,” https://eurachem.org/index.php/publications/guides/uncertcompliance, 2007, accessed Nov. 2, 2020.
14. J. Weitzel, “Quality-by-Design for Analytical Procedures: Decision Rules,” ivtnetwork.com, June 16, 2014.
15. T. Hadad-Avadyayev, “Pharmacopeia Standards—Global Teva R&D Perspective,” presentation at the 13th International Symposium on Pharmaceutical Reference Standards (Strasbourg, France, March 13–14, 2019).
16. WHO, WHO Technical Report Series 943: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations (Geneva, Switzerland, 2007).

Реклама, ООО «Дельта Ориджин», Маркер: 2RanynGAiQG
Автор:

REVADA GROUP

Группа компаний РЕВАДА была создана в 2001 году на основе многолетнего опыта сотрудничества ряда крупнейших европейских производителей специального химического сырья с российскими потребителями.

За годы работы мы существенно расширили сферу нашей деятельности, завоевали доверие многих клиентов и заняли ведущие позиции в областях нашей основной специализации – поставках на российский рынок сырья для косметической промышленности, фармацевтической промышленности и БАД, бытовой химии и промышленного клининга, переработки пластмасс и пищевой промышленности.

Благодаря высочайшей квалификации специалистов, работающих в Revada, все наши клиенты могут получить необходимые рекомендации по применению химического сырья для наилучшего решения задач конкретного производства.

Сопровождение продаж подразумевает предоставление подробной технической информации по продуктам, предоставление рекомендованных производителем рецептур, подбор альтернативных сырьевых компонентов.

Свяжитесь с нами, и Вы получите полную достоверную информацию по интересующему Вас виду сырья.

Подразделения компании

  • Revada-Neva Ltd, СПб — Фарм сырьё, БАД, агрохимия, ветеринарная промышленность и кормовые добавки;
  • Revada Ltd, Москва — сырьё для косметики и быт. химии, пищевые ингредиенты, промышленная химия;
  • REVADA-Logistic Ltd, Санкт-Петербург — Международное логистическое подразделение;
  • Remiola Ltd, Minsk, Belarus — Беларусь;
  • Европейские дочерние компании и партнёры — RESWIC AG, Switzerland, REBERMO Interservice und Handel GmbH, Berlin, Germany;
  • Производственная площадка — Реми, Волгодонск (Ростовская обл.)

Портфель компании


ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПОДРАЗДЕЛЕНИЕ ООО «РЕВАДА-НЕВА»
190005, Санкт-Петербург, Измайловский пр., д. 29, лит. И, офис 55Д
Телефон: +7 812 337-33-36
Ефремов Евгений Александрович, evgeniy.efremov@revada-group.com +7 989 343-66-52
Щипунова Елена Леонидовна, elena.shchipunova@revada-group.com  +7 921 951-96-33
Максимович Снежана Александровна, snezhana.maksimovich@revada-group.com +7 911 256-30-49
Web: http://revada-group.com/

Реклама, ООО «Ревада-Нева», Маркер: 2RanymdJSCQ
Автор:

ПРОЦЕСС ПОКРЫТИЯ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ ТВЕРДЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ – ПРОБЛЕМЫ И ПУТИ РЕШЕНИЯ

Евгений Важничий, руководитель отдела продаж ООО «Фармакомпани»

Автор: Евгений Важничий, руководитель отдела продаж ООО «Фармакомпани».
Считается, что впервые таблетку изготовил в XVI веке швейцарский врач Парацельс. Для этого он вначале увлажнил лекарственный порошок, а затем спрессовал его и высушил1. Данный метод дозирования лекарственных средств очень быстро стал распространяться, и сегодня почти половина из общего количества медикаментов – это таблетки.

Покрытие таблеток оболочкой является одним из основных способов маскировки неприятного запаха или вкуса лекарства, а также облегчает их проглатывание и позволяет добиться контролируемого высвобождения активного вещества.
Перед технологами готовых лекарственных средств (далее – ГЛС) при нанесении оболочки на таблетки стоит задача получить идеальное покрытие. Для этого им необходимо подобрать не только технологию и вещества, пригодные для покрытия таблеток пищевой оболочкой для различных целей, но и выявить связанные с этим процессом проблемы и их возможные причины, а также найти готовые решения. Естественно, решать данные проблемы на каждом производстве непросто, поэтому в мире появились компании, специализирующиеся на поставках готовых композиций пленочных оболочек. ООО «Фармакомпани» является международным поставщиком готовых к применению составов пленочного покрытия для твердых лекарственных форм. Наш продукт – готовая пленочная оболочка для получения цветного и нецветного пленочного покрытия. Исходя из данных о характеристиках продукта клиента, мы предоставляем услуги по анализу состава пленочного покрытия и предложений для улучшения его качества, изготовлению пробных образцов пленочной оболочки, разработке рецептур пленочного покрытия, масштабированию производства и определению технологических параметров процесса покрытия.
В статье основное внимание уделяется нескольким технологическим факторам, которые улучшают эффект нанесения покрытия. Рекомендованы к практическому применению технологами на производстве ГЛС.

1. ПОВЕРХНОСТЬ ЯДРА ТАБЛЕТКИ

Если поверхность ядра таблетки будет недостаточно обеспылена, то остатки мелкого порошка при покрытии сделают таблетку шершавой. Если ядро таблетки имеет неровную форму или небольшие отверстия, сколы или поры, то таблетка, покрытая пленочной оболочкой, будет иметь те же самые механические дефекты. Поэтому перед нанесением пленочного покрытия нужно использовать ядра таблеток с хорошим показателем внешнего вида. Следует удалить остатки мелкого порошка и не использовать бракованные ядра, полученные при таблетировании.

2. ТВЕРДОСТЬ ЯДРА ТАБЛЕТКИ

Во время процесса нанесения пленочного покрытия ядра таблеток вращаются в барабане и циклически создается пересыпающийся слой. В процессе движения ядра подвергаются механическим ударам друг о друга, а также воздействию силы трения. Эти факторы могут привести к образованию сколов, раскалыванию и другим механическим повреждениям внешнего вида ядер таблеток, которые негативно сказываются на внешнем виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Чтобы уменьшить потери в процессе нанесения оболочки и сохранять выход на стадии нанесения, необходимо обеспечить достаточную твердость ядер с гладкими и ровными краями таблетки без видимых механических повреждений.
Требования к твердости продукта могут быть определены в зависимости от размеров таблетки и функциональной способности препарата. Твердость таблеток, покрытых пленочной оболочкой, выше, чем у таблеток без покрытия, а таблетки с замедленным или контролируемым высвобождением имеют высокую твердость и могут быть наиболее пригодны для нанесения пленочного покрытия.

3. СТЕПЕНЬ РАСПЫЛЕНИЯ РАСТВОРА ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКИ

Раствор для нанесения пленочного покрытия распыляется на поверхность слоя ядер таблеток в процессе покрытия с помощью распыляющих форсунок. Чем стабильнее процесс распыления пленочной оболочки, тем эффективнее происходит процесс нанесения пленочной оболочки. Рекомендуется использовать распыляющие форсунки с хорошей производительностью и высокими характеристиками стабильности факела распыления.

4. РАСХОД РАСТВОРА ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКИ

Расход раствора пленочной оболочки можно определить с учетом формы и размера таблетки. Чем большего размера таблетка, тем интенсивнее подача раствора. И, соответственно, чем меньше размер таблетки, тем меньше расход раствора пленочной оболочки. Расход раствора необходимо регулировать в зависимости от скорости вращения барабана коатера и степени распыления раствора, не допуская чрезмерного смачивания ядер таблеток, что может привести к образованию наростов или полному разрушению сформированных ядер.
Для препаратов, склонных к быстрому впитыванию влаги, необходимо избегать разрушения формы ядра таблетки при интенсивном пересыпании таблеток в барабане коатера и не допускать быстрого смачивания поверхности ядер таблеток раствором пленочной оболочки при распылении. Для избегания возможных проблем следует использовать низкую скорость вращения барабана коатера и обеспечить низкую текучесть раствора пленочной оболочки. В процессе покрытия таблеток пленочной оболочкой следует увеличивать степень расхода раствора, изменяя скорость потока с течением времени. Контролируя расход и изменяя скорость потока, можно улучшить эффект нанесения покрытия.

5. РАСПЫЛИТЕЛЬНЫЕ ФОРСУНКИ И РЕГУЛИРОВКА ПОДАЧИ ВОЗДУХА

Ядра таблеток переворачиваются в барабане коатера и образуют слой свободного падения при пересыпании в процессе вращения. Распылительные форсунки размещают напротив переворачивающихся таблеток на таком расстоянии, чтобы раствор пленочной оболочки равномерно распределялся по всей площади слоя свободного падения от верха до низа, без образования мертвых зон покрытия. Если распылительный факел не полностью покрывает площадь слоя осыпания, то образуется неравномерное покрытие на поверхности таблеток, а если распыляющий факел покрывает все переворачивающиеся таблетки, то покрытие на поверхности таблеток образуется равномерно.
К распылительной форсунке подключен сжатый воздух, который подается под давлением. Распылительная форсунка, установленная на правильной высоте – параллельно слою пересыпания таблеток в барабане – не должна препятствовать равномерному распределению пленочного покрытия при распылении.
Помимо сжатого воздуха, в процессе покрытия участвует поток прогретого вентиляционного воздуха. Внутри камеры коатера подведены приток и отток прогретого вентиляционного воздуха, и созданное внутри камеры давление вентиляционного воздуха может помешать равномерному распылению раствора оболочки или нарушить формирование пленочного покрытия на поверхности таблетки. Расположенное за распылительной форсункой место подачи прогретого воздуха обеспечивает равномерную сушку распыленного покрытия в слое пересыпания до образования тонкого слоя оболочки на поверхности таблетки. Затем цикл формирования оболочки повторяется, и с течением времени на поверхности таблетки образуется сплошная, прочная пленочная оболочка. Неправильно выставленный поток прогретого воздуха может привести к сдуванию с таблеток раствора для нанесения покрытия, что приведет к потере количества оболочки на таблетке, а также к преждевременному высыханию оболочки на поверхности таблетки с образованием наростов оболочки на таблетке. Распылительная форсунка и система подачи прогретого воздуха должны взаимодействовать друг с другом и располагаться рационально, чтобы максимально увеличить их роль в процессе нанесения оболочки.

6. ТЕМПЕРАТУРА ПОКРЫТИЯ

Процесс нанесения покрытия можно понимать как процесс смачивания и сушки. Раствор для нанесения покрытия распыляется таким образом, чтобы он равномерно распределялся по поверхности (процесс смачивания). При подаче прогретого воздуха для быстрого испарения влаги на поверхности таблетки остается тонкий слой покрытия (процесс сушки). Использование правильной температуры является важным фактором в процессе нанесения покрытия. При слишком высокой температуре на поверхности таблетки будут наросты; при слишком низкой температуре таблетки, покрытые оболочкой, будут слипшиеся или оболочка будет растрескиваться.
Температура покрытия определяется в зависимости от природы растворителя в составе раствора.
В процессе работы коатера можно менять температуру прогретого воздуха за счет нагрева и регулировок потока воздуха. Для таблеток с нестабильными свойствами лекарственной формы, таких как таблетки с контролируемым высвобождением, когда начинается нанесение покрытия, требуется небольшая скорость потока для обеспечения приемлемой для продукта температуры. Для таблеток со стабильными свойствами лекарственной формы, таких как таблетки с замедленным высвобождением, требуется нанесение покрытия при нормальном потоке. Регулировать температуру можно лишь включая или выключая нагрев. А интенсивность прогрева или охлаждения регулировать скоростью потока воздуха.
Упомянутые выше: «поверхность ядра таблетки», «твердость ядра таблетки», «степень распыления раствора пленочной оболочки», «расход раствора пленочной оболочки», «расположение распылительных форсунок и регулировки воздуха» и «температура покрытия» – все это факторы, влияющие на качество нанесения пленочной оболочки.
Теперь детально рассмотрим наиболее часто встречающиеся дефекты на поверхности покрытия и пути их устранения:

ПЕРВЫЙ ДЕФЕКТ – ПОРИСТОСТЬ

Описание дефекта: на поверхности таблетки имеются свободные поры, а само пленочное покрытие не имеет видимых повреждений.
Анализ причин дефекта: низкая износостойкость (прочность при истирании) и недостаточная твердость ядра таблетки являются основными причинами образования свободных пор при покрытии.

  • температура покрываемого слоя таблеток слишком высока, что превышает температуру плавления одного или нескольких компонентов ядра таблетки;
  • параметр твердости ядра таблетки слишком низкий, и трение ядер при вращении барабана коатера в начале процесса слишком велико;
  • одновременное растворение компонентов пленочной оболочки;
  • высокая скорость вращения барабана при нанесении покрытия.

Решение для устранения дефекта:

  • следует уменьшить температуру покрываемого слоя таблеток, чтобы она была ниже температуры плавления каждого компонента ядра таблетки;
  • возможно, следует улучшить качество состава покрытия и повысить параметры износостойкости (прочность при истирании) и твердости ядер таблеток;
  • еще один возможный вариант решения проблемы пористости – регулировка скорости перемешивания раствора пленочной оболочки следующим образом: выставить расстояние между перемешивающей лопаткой мешалки и дном емкости так, чтобы образующаяся воронка не цепляла воздух в раствор, а также нужно увеличить время растворения пленочной оболочки при приготовлении раствора;
  • возможно, следует снизить скорость вращения барабана коатера, чтобы уменьшить трение ядер таблеток между собой, перед нанесением покрытия.

ВТОРОЙ ДЕФЕКТ – ТОЧЕЧНОЕ ОТВЕРСТИЕ

Описание дефекта: ядро таблетки имеет крошечные отверстия, которые образуются в результате освобождения воздуха из появившейся пены, появляющейся на поверхности таблеток в процессе нанесения раствора покрытия.
Анализ причин дефекта: качество ядер таблеток и пена, образующаяся на поверхности таблеток в процессе нанесения раствора покрытия, являются основными причинами образования крошечных отверстий на таблетках, покрытых оболочкой.

  • гранулированные частицы слишком сухие и имеют неравномерную структуру, что приводит к различному содержанию воды в грануляте;
  • давление таблеточного пресса недостаточно для формирования плотных и однородных ядер таблеток;
  • концентрация связующего, добавляемого во время гранулирования, недостаточна для однородного связывания компонентов гранулята;
  • раствор для нанесения пленочной оболочки перемешивается слишком быстро, воздух вмешивается в раствор, и появляется большое количество пены, или раствор для нанесения пленочного покрытия распыляется слишком сильно.

Решение для устранения дефекта:

  • для начала нужно улучшить процесс прессования таблеток, чтобы повысить качество ядра таблетки, начиная с однородности и содержания воды в грануляте и заканчивая увеличением давления прессования и повышением концентрации связующего в составе ядер таблеток;
  • далее, можно попробовать уменьшить скорость перемешивания раствора пленочной оболочки и добавить пеногаситель или увеличить его концентрацию;
  • или изменить скорость подачи распыляемого раствора пленочной оболочки, чтобы распыление раствора пленочной оболочки было без образования пены на поверхности таблеток.

ТРЕТИЙ ДЕФЕКТ – ПИГМЕНТАЦИЯ

Описание дефекта: на таблетках, покрытых оболочкой, появляются цветные пятна неоднородного цвета. Неравномерное распределение красящего пигмента на поверхности таблеток не оказывает негативного влияния на качество продукта, а лишь ухудшает внешний вид таблеток.
Анализ причин дефекта: неправильная совместимость компонентов покрытия, низкое качество красителя, неравномерное распределение красящего пигмента в растворе пленочной оболочки – основные причины появления пигментации на поверхности покрытых таблеток.

  • низкая покрывающая способность оболочки;
  • компоненты состава пленочной оболочки несовместимы друг с другом должным образом, а краситель неравномерно диспергирован или коагулирует в растворе для нанесения покрытия;
  • из-за влияния определенного компонента таблетки на стабильность красителя цвет пленки меняется.

Решение для устранения дефекта:

  • возможно, стоит подобрать более качественный нерастворимый пигмент в качестве красителя;
  • следует обратить внимание на процесс растворения компонентов пленочной оболочки. Есть вероятность, что краситель мог быть неравномерно распределен в растворе для нанесения покрытия. В этом случае может помочь дополнительная фильтрация раствора с целью отделения нерастворившегося пигмента от раствора;
  • возможно, стоит создать изолирующий слой для ядра таблетки, чтобы блокировать неравномерное обесцвечивание, вызванное реакцией определенных компонентов ядер с красителем.

ЧЕТВЕРТЫЙ ДЕФЕКТ – НАРОСТЫ

Описание дефекта: на поверхности покрывающей пленки появляются небольшие наросты пленочной оболочки, похожие на кратеры или налипы.
Анализ причин дефекта: плохой баланс параметров покрытия, большой размер частиц при распылении раствора пленочной оболочки является основной причиной образования наростов на слое покрытия.

  • вязкость (содержание твердого вещества) раствора пленочной оболочки слишком низкая, а размер частиц при распылении слишком велик;
  • малое расстояние распыляющей раствор форсунки от слоя покрытия;
  • недостаточное давление воздуха при распылении раствора пленочной оболочки;
  • поток распыляющего факела нестабилен.

Решение для устранения дефекта:

  • нужно изменить вязкость (содержание твердых частиц) раствора для нанесения покрытия таким образом, чтобы размер частиц при распылении был равномерным;
  • возможно, следует увеличить расстояние от распыляющей форсунки до слоя покрытия;
  • повысить давление воздуха распыляющей форсунки, что приведет к уменьшению размера частиц при распылении раствора пленочной оболочки;
  • прочистить форсунку или уменьшить поток раствора пленочной оболочки к форсунке и увеличить поток распыления на форсунке, тогда размер частиц распыления увеличится.

ПЯТЫЙ ДЕФЕКТ – РАСТРЕСКИВАНИЕ ОБОЛОЧКИ, ТРЕЩИНЫ

Описание дефекта: возникает при разрыве пленочного покрытия во внешнем слое таблетки.
Анализ причин дефекта: параметры процесса покрытия не сбалансированы, и тепловое расширение, вызванное поглощением влаги в процессе покрытия ядер таблеток, является основной причиной растрескивания оболочки.

  • механическая прочность пленочной оболочки низкая;
  • коэффициент теплового расширения ядер сильно отличается от коэффициента теплового расширения покрывающей пленки;
  • расслоение ядер после таблетирования;
  • давление распыления на форсунке велико, а вязкость раствора для нанесения покрытия – низкая.

Решение для устранения дефекта:

  • если изменить пропорции компонентов покрытия, то можно увеличить пластичность оболочки, чтобы улучшить механические свойства пленочного покрытия;
  • прогреть ядра таблеток перед нанесением пленочной оболочки, чтобы уменьшать образование внутренних сил в пленке и повысить прочность пленки на разрыв;
  • повысить вязкость раствора пленочного покрытия и изменить давление распыления раствора, что поможет избежать растрескивания оболочки на поверхности таблетки.

ШЕСТОЙ ДЕФЕКТ – БЕЛЫЕ ПЯТНА

Описание дефекта: после нанесения покрытия на поверхность таблетки появляются облачкообразные белые пятна или размытые линии.
Анализ причин дефекта: несоблюдение условий хранения таблеток с превышением температуры и влажности.

  • состав покрытия имеет влагостойкие свойства и не допускает превышения влажности окружающей среды, что приводит к образованию белых пятен;
  • температура покрытия слишком высокая, что приводит к растворению летучих компонентов таблетки;
  • сахар в ядрах таблетки кристаллизуется.

Решение для устранения дефекта:

  • нужно строго соблюдать условия хранения ядер таблеток и избегать пребывания их в среде с высокой температурой и влажностью;
  • также не стоит забывать об индивидуальной совместимости покрытых таблеток в условиях повышенной влажности и температуры хранения;
  • уменьшение температуры покрытия позволит избежать растворения летучих компонентов ядра таблетки;
  • строго соблюдать параметры покрытия, что позволит избежать кристаллизации сахара, вызванной поглощением влаги при высокой температуре прогрева ядер таблеток.

И самым главным, естественно, является выбор качественного пленочного премикса пленочного покрытия. Премикс пленочного покрытия представляет собой «индивидуализированный», нестандартный, функциональный фармацевтический вспомогательный материал для удобного применения.

В зависимости от характеристик продукта мы предлагаем комплексные решения:

  •  Услуги по оборудованию – включают в себя консультации по выбору оборудования, руководство по модернизации оборудования, руководство по эксплуатации модернизированного оборудования, обучение эксплуатации оборудования, консультации по техническому обслуживанию оборудования и предоставление списка уязвимых частей при модернизации или при подборе оборудования.
  • Услуги по продукту – включают в себя анализ состава покрытия и предложения по его улучшению, пробное производство нескольких образцов премиксов пленочного покрытия, эксперименты, связанные с образцами, полную разработку формулы покрытия с нуля, пилотные испытания на производственных площадках, руководство промышленным производством и определение параметров процесса.
  • Услуги по обучению – включают в себя дистанционное видеообучение, эксклюзивное индивидуальное обучение, онлайн-обучение, практическое обучение на месте и т.д.
  • Послепродажное обслуживание – включает в себя регулярные контрольные посещения по использованию продукта, индивидуальные опросы по специальному обслуживанию, официальную отправку вопросов и отзывов.

Основная линейка продуктов для нанесения покрытия от ООО «Фармакомпани»:
— Премикс для желудочнорастворимых покрытий;
— Премикс для кишечнорастворимых покрытий;
— Премикс для пленочного покрытия с медленным и контролируемым высвобождением;
— Премикс для целевого пленочного покрытия;
— Премиксы для ветеринарии и удобрений;
— Премиксы для покрытий, растворяющихся во полости рта;
— Премиксы для декоративных покрытий.

Существует более 20 000 формул продуктов для пленочных покрытий, которые могут удовлетворить функциональные требования по составам покрытия, такие как: влагостойкость, стойкость к образованию плесени, стойкость к окислению, предотвращение испарения, предотвращение выпадения осадков, скрытие неприятного вкуса, улучшение внешнего вида, кислотостойкость, контролируемое высвобождение АФИ.
Мы представляем крупнейшую производственную базу премиксов для пленочных покрытий, включая экспериментальный исследовательский центр, центральную лабораторию, производство и формирующую полный производственный процесс «научно-производственную инспекцию». Годовой объем производства составляет 3000 тонн. Все технологическое производство соответствует правилам GMP и осуществляется в чистых помещениях класса D. Включает более 200 комплектов современного производственного и инспекционного оборудования, которое может обеспечить полную проверку необходимых материалов без внешнего контроля.
Вся линейка продуктов, которую представляет ООО «Фармакомпани», прошла сертификацию FDA США и получила сертификат DMF, который был признан на международном фармацевтическом рынке.
Таким образом, ООО «Фармакомпани» предлагает полный перечень услуг по подбору, поставкам и технической поддержке при подборе пленочных оболочек для фармацевтической промышленности. Помимо покрытий, ООО «Фармакомпани» также реализует вспомогательные вещества, продукты для синтеза, активные фармацевтические субстанции, имеющиеся в наличии и под заказ.

ООО «Фармакомпани»
Адрес: 195196, Санкт-Петербург, ул. Таллинская, 7А, офис 18
Контакт: Важничий Евгений Владимирович
Телефон: +7 (905) 215-58-26
E-mail: e_vajnichy@phcomp.ru 
Сайт: phcomp.ru 

 

1. Корсун Е.В., Корсун В.Ф. ВКЛАД ПАРАЦЕЛЬСА В РАЗВИТИЕ ФИТОТЕРАПИИ // Практическая фитотерапия. – 2015. – № 4. – С. 17–28.

Реклама, ООО «ФАРМАКОМПАНИ», Маркер: 2RanynqNgac
Автор:

ФАРМАКОМПАНИ

ООО «ФАРМАКОМПАНИ» входит в состав компании ООО НПК «ХИМСВЕТ» — это группа компаний, которые осуществляют оптовую продажу химического сырья, неорганических минеральных пигментов для окрашивания бетона, керамики, тротуарной плитки и стекла и не только.
Мы уже более 10 лет успешно ведем плодотворное и длительное сотрудничество с крупнейшими заводами-производи­телями, которые заслуженно считаются лидерами международного уровня в своем сегменте.
Благодаря чему стали основным поставщиком Карбоната бария, Оксида хрома, Оксида железа, Диоксида титана, Хромитового наполнителя и коричневого пигмента. Наше сырьё нашло активное применение в окраске бетона, кера­мики, тротуарной плитки и других отраслях лакокрасочной промышленности России.

В 2021 году в особой экономической зоне в г. Санкт-Петербург состоялась покупка крупной производственной площадки для фармацевтического завода и основание новой компании ООО «ФАРМАКОМПАНИ».

С целью разработки технологий синтеза активных веществ и фармацевтических субстанций, в рамках проекта, на территории завода создается функциональный Центр разработки технологий (R&D центр), включающий лабораторию химического синтеза, аналитическую лабораторию и участок пилотного производства.
ООО «ФАРМАКОМПАНИ» — специализируется на надлежащей дистрибуции фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ самого высокого качества, используемые в производстве твердых, жидких и мягких лекарственных форм.
Также предлагает широкий выбор цветовых, пигментированных или непигментированных фармацевтических пленочных покрытий для применения в виде твердых фаз с немедленным и контролируемым высвобождением.

Качество продуктов соответствует текущим версиям ведущих фармакопей – EP, USP.

УСЛУГИ:

 

СКАЧАТЬ КАТАЛОГ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО СЫРЬЯ В PDF


Адрес:141196, Московская обл, Щелковский р-н,
Богослово д, Промышленный проезд ул, д. 10, кв.(оф.) 30, 99
Телефон:+ 7 (925) 910-46-30; + 7 (905) 215-58-26
Режим работы: Пн-пт: с 09.30 до 18.00 Сб-Вс: выходной

Реклама, ООО «ФАРМАКОМПАНИ», Маркер: 2RanynMCvE4
Автор:

DELTA ORIGIN/ДЕЛЬТА ОРИДЖИН

Компания «Дельта Ориджин» является специализированной компанией, осуществляющей поставку импортных стандартных образцов фармакопейного качества, лабораторные реактивы, колонки ВЭЖХ, для разработки и проведении фармацевтической экспертизы, а также контроля качества лекарственных средств и фармацевтических субстанций.

РАСХОДНЫЕ МАТЕРИАЛЫ ДЛЯ ЛАБОРАТОРИЙ 

 

УСЛУГИ ПО ЛОГИСТИКЕ

Дельта Ориджин имеет специализацию по логистике грузов, предназначенных для фармацевтических компаний, научных лабораторий, исследовательских центров и других заказчиков, имеющих отношение к лекарственным препаратам и изделиям медицинского назначения.

  • Комплекс услуг по таможенному оформлению грузов, пребывающих на СВХ аэропорта Шереметьево, Домодедово, на терминалы служб экспресс-доставки , а также мы занимаемся таможенным оформлением грузов на автомобильных таможнях;
  • Доставка на условиях «от двери-до двери», авиа до аэропорта назначения, авто со склада поставщика в режиме импорт/экспорт, в т.ч. по странам СНГ, ЕврАзЕС;
  • Доставка с соблюдением температурного режима по городам России (авиа, авто);
  • Складская обработка и хранение грузов с соблюдением температурного режима «cold-chain» (ambient, 15/25C, 2/8C, -20C, глубокая заморозка, сухой лед);
  • Работа по оптимизации маршрута доставки, сокращению транспортных расходов и минимизации рисков;
  • Консультирование по всем вопросам, связанным с доставкой и таможенным оформлением грузов заказчика;
  • Действенная помощь в получении писем на ввоз в Минздраве РФ;

КОНТРОЛЬ ЗА СРОКАМИ НА КАЖДОМ ЭТАПЕ РАБОТЫ

  • Перед отправкой коммерческого предложения (КП) менеджер проверяет наличие и сроки отгрузки со склада Поставщика. Мы не отправляем КП, ориентируясь только на цены в каталогах или на сайтах в интернете.
  • Новые товары мы проверяем на предмет ограничений на ввоз/вывоз, в котором участвуют специалисты по логистике, таможенный декларант и специалист по закупкам (присвоение кода ТНВЭД, проверка MSDS на предмет отнесения к опасным грузам с соответствующим UN-кодом, необходимость получения лицензий/писем на ввоз в МЗ, РЗН, МПТ). Работа по отделам слажена и занимает минуты, благодаря единой информационной базе и автоматизации.
  • На всех этапах от размещения заказа до прибытия к нам в офис мы ведем учет сроков (план/факт). По итогам работы каждой поставке ставится соответствующая оценка. Из таких оценок складывается рейтинг поставщиков.
  • Менеджеры по ВЭД прошли соответствующую подготовку по управлению «цепями поставок»
  • Наши клиенты могут быть уверены, что их заказы в руках профессионалов.

 

Контакты: ООО «Дельта Ориджин»
Телефон: +7 (495) 669 30 54
Факс: +7 (495) 204 85 32
Эл. почта: info@deltaorigin.com (секретарь), order@deltaorigin.com (запросы)
Время работы: ПН — ПТ с 9.00 до 18.00 (в ПТ до 17.00, СБ и ВС выходной)
Адрес: 129090, г. Москва, ул. Гиляровского, дом 4, строение 5, этаж 4, офис 401

Реклама, ООО «Дельта Ориджин», Маркер: 2Ranyn1Lqap
Автор:

LICAPS® — ТВЕРДЫЕ КАПСУЛЫ ДЛЯ ЖИДКОГО НАПОЛНЕНИЯ. НОВЫЕ ИННОВАЦИОННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ

ЗАПАТЕНТОВАННЫЙ ДИЗАЙН КОНСТРУКЦИИ КАПСУЛ ДЛЯ ЖИДКОГО НАПОЛНЕНИЯ И ПРОЦЕСС ЗАПАЙКИ ДЕЛАЮТ КАПСУЛЫ LICAPS®, НЕЗАМЕТНЫМИ ДЛЯ ВСКРЫТИЯ, А ТАКЖЕ УСТОЙЧИВЫМИ К ПРОТЕЧКАМ И СЛИПАНИЮ МЕЖДУ СОБОЙ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ХРАНЕНИИ.

Инновационные сервисы Lonza™ превращают идеи в прорывные продукты. Независимо от того, ищете ли вы свою следующую крупную идею, сталкиваетесь с технической проблемой или нуждаетесь в разработке или производственной поддержке, наши комплексные услуги по выводу готовых решений на рынок помогут вам запустить ваш следующий продукт.
Наши услуги помогут вам с:

  • Дизайном продукта
  • Разработкой продукта
  • Производством продукции
  • Дистрибуцией и логистикой
  • Поддержкой после запуска

  • Персонализируйте свою жидконаполненную капсулу, чтобы создать продукт, который точно соответствует вашему бренду и потребностям в разработке. Разработайте индивидуальное решение для максимальной дифференциации, узнаваемости и приверженности к бренду.

ПОПУЛЯРНЫЕ РЕШЕНИЯ ДЛЯ ИНДИВИДУАЛЬНОСТИ

Цвет
Выбирайте для своих капсул практически неограниченный выбор цветов, включая пищевые красители и варианты, не содержащие диоксида титана (TiO2)

Нанесение логотипа
Повысьте узнаваемость вашего бренда с помощью нанесения логотипа, выбирая широкий спектр пигментов (для фармацевтического и нутрицевтического применения)

  • Объедините несколько ингредиентов в одной уникальной дозировочной форме.
    Уникальные системы доставки ингредиентов компании Lonza и широкий выбор вариантов наполнения помогают максимально раскрыть потенциал Вашего конечного продукта, решая проблемы с рецептурой и создавая привлекательные формы для пациентов.

СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ИНГРЕДИЕНТОВ

Технология гранул/пеллет в капсуле • Возможность настройки профиля высвобождения –целевой или многофазный
• Удобно соединять жидкие и твердые формы
DUOCAP® Технология капсула в капсуле • Настраиваемый профиль высвобождения
• Подходит для комбинированного или двойного применения
с твердыми веществами и жидкими формами
Технология гранул/пеллет + капсула в капсул • Запатентованная система доставки
• Подходит для комбинированного или двойного применения
с твердыми веществами и жидкими формами
Технология таблетка в капсуле • Целевой или многофазный профиль высвобождения
• Возможность легко смешивать жидкости и твердые ингредиенты большого объёма
Технология минитаблеток в капсуле • Целевой или многофазный профиль высвобождения
• Возможность легко смешивать жидкости и твердые ингредиенты большого объёма
Технология многокомпонентного смешивания липидов • Замедленный или модифицированный профиль высвобождения с дополнительной маскировкой запаха/вкуса
• Повышают биодоступность ингредиентов за счет различных размеров частиц (50-300 мкм)
• Доступно для сухого и жидкого наполнением
Технология лавовых ламп

*Доступна только для стран Северной Америки
• Возможность легко сочетать ингредиенты на масляной и водной основе
• Возможность создания визуальной эстетики, подобной лавовой лампе

ЧТО МОЖНО КАПСУЛИРОВАТЬ?

Масла Суспензии Водные формы Полутвердые формы
Повышают биодоступность и стабильность, содержат нативные формы липидных ингредиентов. Возможность использования комбинации твердых веществ и жидкостей, максимизируя дозировку конечной формы Максимальное количество растворимых активных веществ, обеспечение гигроскопичности активных веществ, повышение стабильности конечной формы Возможность максимизировать биодоступность, стабильность и дозировку конечной формы

АКТИВАЦИЯ РЕЦЕПТУР ПЛОХО ВСАСЫВАЕМЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ С ПОМОЩЬЮ КАПСУЛ LICAPS®

По мере того, как фармацевтическая разработка все больше движется в сторону нишевых, узкоспециализированных препаратов, разработчики рецептур часто сталкиваются с проблемой, связанной с плохо всасываемыми активными фармацевтическими ингредиентами (АФИ). Как результат, был разработан ряд пероральных лекарственных форм, в котором были преодолены проблемы с биодоступностью и всасыванием сложных рецептур лекарственных препаратов. В этой статье освещается вопрос, как рецептура на основе липидов (LBF) может помочь улучшить биодоступность, исследуется использование аморфных твердых дисперсий (ASD) для улучшения всасывания и предлагаются некоторые рекомендации по выбору капсулы, которая будет соответствовать требованиям разработки.

ТЕКУЩИЙ КОНТЕКСТ

Информация из базы данных PharmaCircle™ [1], по состоянию на апрель 2021 года, указывает на то, что из 4523 новых молекулярных единиц в процессе разработки пероральных лекарственных препаратов только 30% соответствуют критериям, которые позволяют охарактеризовать эти препараты как растворимые или имеющие низкую растворимость; для остальных подобная характеристика не указана. По мере того, как лекарственные препараты проходят этапы разработки от доклинических исследований до регистрации, количество лекарственных препаратов, где характеристика растворимости указана, – уменьшается, как и следовало ожидать, но при этом АФИ с низкой растворимостью преобладают, составляя 93–97% всех разрабатываемых лекарственных средств.
Лекарственные препараты с низкой растворимостью делятся на две категории в зависимости от их физико-химических свойств: типа кирпичной пыли, обычно имеющие высокую температуру плавления с пороговым уровнем около 200 °C; и жирные шарики – соединения, которые демонстрируют растворимость, ограниченную сольватацией, и обычно связаны с высоким коэффициентом распределения (logP), который указывает на липофильность с пороговым уровнем от 2,0 до 3,6.
Надлежащее определение критических свойств материала (CMA) лекарственных препаратов является ключом к выбору правильной технологии, позволяющей устранить причину низкой растворимости.

ВАРИАНТЫ РЕЦЕПТУР

В настоящее время существуют различные варианты достижения целевых параметров рецептур. Общие стратегии рассмотрены в справочном документе 2, а в справочных документах 3 и 4 (из списка литературы в конце статьи) представлены обзоры наиболее актуальных технологий с указанием на существующие сложности и перспективы их использования при разработке лекарственных средств (2–4).
К наиболее распространенным относятся:

  • Уменьшение размера частиц для улучшения растворения в требуемой среде;
  • Системы на основе липидов, растворяющие лекарственные препараты, растворимость которых ограничена сольватацией, и которые также могут оказывать действие, внося изменения в локальную среду солюбилизации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ);
  • Аморфные твердые дисперсии (ASD), в которых барьер для растворимости устраняется путем преобразования кристаллического лекарственного средства в аморфное состояние.

Как LBF, так и ASD широко применяются для повышения общей жизнеспособности соединений с ограниченной растворимостью. По данным PharmaCircle™, полученным в апреле 2021 года, в настоящее время в разработке находится примерно сравнимое количество проектов, в которых используются эти методы [1]. LBF и ASD не только способны увеличивать растворимость, но также могут способствовать всасыванию лекарственных средств, ингибируя некоторые функции экспорта клеток, таких как P-гликопротеин, и обеспечивая возможность проталкивания лекарственного средства через эпителий за счет перенасыщения лекарственного средства в просвете кишечника. На Рисунке 1 показано количество статей, перечисленных в PubMed по методикам LBF и ASD с 1987 по 2021 год, и показано их резкое увеличение за последнее десятилетие, что отражает текущие исследования этих методов по мере того, как ученые стремятся расширить их применение.

ИЗУЧЕНИЕ РЕЦЕПТУР НА ОСНОВЕ ЛИПИДОВ

LBF в основном представляют собой изотропные растворы лекарственного препарата в смеси жидких или полутвердых вспомогательных веществ. Большинство из них фасуют и запечатывают в твердые капсулы, что для полутвердых препаратов влечет за собой плавление и поддержание их в жидкой форме в течение всего процесса инкапсуляции. Лекарства-кандидаты в LBF обычно представляют собой жирные шарики с ограниченной растворимостью. Обычно лекарственный препарат растворяется в LBF перед инкапсуляцией, но есть исключения, когда лекарственный препарат находится в суспензии в самом липиде, который затем растворяется в ЖКТ за счет соответствующей модификации кишечных коллоидов липидом или липидным метаболитом рецептуры. Рецептуры LBF можно классифицировать, как показано в Таблице 1, в зависимости от их состава и поведения при контакте с водными жидкостями.

Рецептуры типа I состоят только из масел, в основном смесей моно-, ди- и триглицеридов растительного происхождения, без поверхностно-активного вещества. Эти рецептуры подходят для высоколипофильных соединений жирных шариков с высоким logP. Рецептуры типа II, также известные как самоэмульгирующиеся системы лекарственной доставки (SEDD), содержат масло, воду и растворимые поверхностно-активные вещества, они способны образовывать грубые эмульсии в водной среде. Рецептуры типа III являются более гидрофильными версиями SEDD, которые могут образовывать микро- или даже наноэмульсии при контакте с водной средой. Рецептуры типа III представляют собой более гидрофильные версии SEDD, которые могут образовывать микро-или наноэмульсии при контакте с водной средой. Они быстро образуют мицеллярные растворы при контакте с водной средой и больше подходят для менее липофильных соединений.
Основные характеристики LBF и степень их влияния на процесс всасывания:

  • Поддержание солюбилизации на этапе диспергирования/переваривания в просвете желудочно-кишечного тракта;
  • Способствует эффективной диффузии через слой слизи для достижения кишечного эпителия;
  • Может открывать плотные соединения и способствовать парацеллюлярному захвату;
  • Может подавлять пресистемный метаболизм;
  • Может стимулировать секрецию хиломикронов и способствовать лимфатическому захвату.

Это делает LBF мощными инструментами для решения некоторых из наиболее сложных проблем АФИ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАБОТЫ С LBF

Одним из наиболее заметных аспектов применения LBF является повышение биодоступности плохо растворимых в воде АФИ – категории, которая продолжает доминировать в спектре сложных фармацевтических субстанций. Самоэмульгирующиеся рецептуры и рецептуры с самопроизвольным формированием микроэмульсии использовались для решения проблем водорастворимости в ряде продаваемых на рынке лекарственных препаратов. Солюбилизация соединения в липидной матрице также предлагает эффективную стратегию для смягчения таких проблем, как достижение однородности дозы в составах с низкой дозировкой и преодоление проблем, связанных с мелкими частицами и пылью при работе с АФИ с высокой эффективностью, что снижает риски, связанные с обращением с рецептурой.
Все эти жидкие рецептуры затем требуют подходящей фасовки, которая для пероральной доставки включает технологию мягких гелевых или твердых капсул. Однако не все твердые капсулы подходят для фасовки, и для этих уникальных рецептур требуются капсулы, специально разработанные и оптимизированные для работы со средами на основе липидов. Достижения в области технологий и дизайна теперь обеспечивают решения, которые более эффективно отвечают строгим требованиям, связанным с сегодняшними LBF, и примером этого являются твердые капсулы Capsugel® Licaps® (см. Рисунок 2). Эта герметичная капсула, состоящая из двух частей, снижает вероятность протечки и вскрытия, а выбор полимеров помогает найти решение дополнительным сложностям рецептуры, такими как чувствительность АФИ к влаге, кислороду или свету. Критически важна система двойного замка, которая удерживает состав вне зоны уплотнения и обеспечивает целостность. Капсулы наполняют с использованием процесса герметизации методом жидкого капсулирования с помощью микроопрыскивания (LEMS), а фасовка и герметизация могут выполняться в различных масштабах – от лабораторного опытного изготовления с масштабированием до масштабного коммерческого производства.

РАБОТА С АМОРФНЫМИ ТВЕРДЫМИ ДИСПЕРСИЯМИ

Ключевой характеристикой аморфных лекарственных препаратов является то, что они более растворимы, чем их кристаллические аналоги, что приводит к общей более высокой биодоступности. Однако главный недостаток состоит в том, что вещества в аморфном состоянии менее стабильны и имеют тенденцию возвращаться к более упорядоченной кристаллической форме. Чтобы поддерживать лекарственный препарат в аморфной форме и продлевать его стабильность с течением времени, требуется добавление полимеров, таких как гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза или ГПМЦ) или гипромеллозы ацетата сукцинат (ГПМЦ-АС), оба из которых являются аморфными вспомогательными веществами. Затем смесь лекарственного средства и полимера обрабатывают распылительной сушкой, экструзией из горячего расплава или измельчением для преобразования кристаллического материала в аморфное состояние. Это превращение отслеживают с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) для проверки отсутствия пиков плавления и наличия менее интенсивного стеклования. Рентгеноструктурный анализ (XRD) подтверждает исчезновение пиковых характеристик кристаллической фазы и появление аморфного гало. Наконец, форму аморфной частицы можно исследовать с помощью сканирующей электронной микроскопии (SEM).
Основные характеристики ASD суммированы на Рисунке 3, где график показывает концентрацию лекарственного препарата в растворе как функцию зависимости от времени. Кривая 1 представляет собой кристаллическую форму, которая является медленной и ограниченной и, наконец, достигает равновесной растворимости лекарственного средства. Кривая 2 представляет собой ASD того же лекарственного препарата, где наблюдается быстрое и обширное растворение – эффект пружины – но также и неспособность поддерживать перенасыщение (концентрацию выше равновесной растворимости) с течением времени. Кривая 3 показывает ASD с добавлением ГПМЦ. Этот полимер представляет собой парашют, который помогает избежать кристаллизации лекарственного средства и поддерживать более длительное перенасыщение in vivo, чтобы ускорить и дать больше времени для всасывания лекарственного средства. Таким образом, кривая 3 показывает эффект пружины с быстрым и обширным растворением лекарственного средства, но, в отличие от кривой 2, также присутствует парашютный эффект. Эффекты пружины и парашюта описаны во многих публикациях, одним из примеров которых является справочный документ 10, и хорошо объяснены в недавнем видео на YouTube [11].
Еще одной важной характеристикой ASD является их пригодность для производства с помощью распылительной сушки, которая имеет широкое применение для различных соединений, просто регулируя полимер, растворитель или условия обработки. Наконец, одним из основных преимуществ ASD является возможность использовать этот метод с высокими дозами соединений.

УЛУЧШЕНИЕ УСТОЙЧИВОСТИ СОЛЮБИЛИЗАЦИИ И ВСАСЫВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

Некоторые соединения, в основном слабоосновные молекулы, обладают высокой растворимостью при низком pH в желудочной среде, но быстро кристаллизуются при более высоком pH в кишечнике. Известно, что ГПМЦ ингибирует эти взаимодействия. Растворяясь с активной рецептурой, она способствует перенасыщению и снижает количество действующего вещества, которое кристаллизуется при более высоком pH. ГПМЦ использовалась в качестве добавки в составе ASD для решения аналогичных проблем, и было предложено, что включение этого полимера в саму оболочку капсулы может улучшить характеристики солюбилизации таким образом, чтобы оставить больше места в капсуле для улучшения загрузки лекарственного средства.
Экспериментальная работа с использованием эрлотиниба, слабоосновной молекулы, которая примерно вдвое меньше растворима в моделированной кишечной жидкости, чем в моделированной желудочной жидкости, демонстрирует концепцию поддержания растворимости в кишечном pH. Высушенные распылением рецептуры препаратов Эрлотиниб и Eudragit® L100 SDD (функциональный полимер с замедленным высвобождением) загружали как в твердые желатиновые, так и в капсулы из ГПМЦ без гелеобразующих систем. Обе инкапсулированные формы затем подвергали двухэтапному протоколу тестирования, при котором их сначала подвергали воздействию кислой, а затем кишечной среды pH. Слабоосновные молекулы обычно переходят от низкого к высокому pH с падением растворимости. Однако капсула ГПМЦ значительно улучшила растворимость по сравнению с продуктом в желатиновой капсуле, при этом концентрация эрлотиниба примерно в два раза выше. Это показало, что ГПМЦ не только может использоваться для увеличения растворимости слабоосновных молекул, но и что капсула ГПМЦ действует в этом случае как функциональный наполнитель и не обязательно должна находиться в составе, чтобы вызвать этот эффект.
На Рисунке 4 представлены дополнительные примеры увеличения воздействия лекарственного средства при использовании капсул из ГПМЦ по сравнению с желатином. Вверху слева представлен график, показывающий постоянно более высокую концентрацию дабрафениба мезилата в крови в течение 24-часового периода у пациентов, получавших препараты, инкапсулированные в ГПМЦ, по сравнению с теми же препаратами в желатиновых капсулах. Аналогичным образом, результаты растворения в нижнем левом углу показывают, что концентрация растворенного дабрафениба в капсуле ГПМЦ значительно превышает концентрацию препарата в желатиновой капсуле. Графики в правой части Рисунка 4 показывают такую же картину результатов аналогичного исследования специальной рецептуры SEDD. Это приводит к выводу, что перенасыщение может быть достигнуто без быстрой кристаллизации как в рецептурах на основе липидов, так и в аморфных твердых дисперсионных рецептурах, и что ГПМЦ, присутствующая в капсуле, участвует в этом эффекте.

ПРИМЕРЫ ВЫБОРА КАПСУЛ

Поскольку капсула выступает в качестве функционального вспомогательного вещества, выбор капсулы становится особенно важным. Важно не иметь гелеобразующую систему в ГПМЦ, чтобы она работала с эквивалентом капсул из желатина in vivo с немедленным высвобождением. Необходимы хорошие характеристики растворения независимо от pH и ионной силы среды.
У ГПМЦ есть дополнительное преимущество, заключающееся в предотвращении сшивания, которое является риском в случае желатина, когда полимеры используются для производства ASD, а также она лучше способна контролировать чувствительность к влаге, которая может возникать как с ASD, так и с LBF. Кроме того, как полимер на растительной основе, ГПМЦ является широко применимым одобренным компонентом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Обеспечение необходимой биодоступности низкорастворимых АФИ – это постоянная проблема фармацевтических исследований и разработок, которая ставит перед разработчиками рецептур множество задач. Для поиска решения часто используются две стратегии: разработка рецептуры на основе липидов или аморфной твердой дисперсии. Оба подхода предполагают инкапсуляцию в твердой лекарственной форме для перорального применения. Как рецептура, так и капсула играют важную роль в преодолении проблемы биодоступности и повышении всасывания плохо усваиваемых АФИ. Данная современная технология позволяет получать капсулы, которые сами по себе выступают в качестве функциональных вспомогательных веществ, и правильный выбор капсулы для сложной рецептуры имеет решающее значение для успеха.

КОНТАКТЫ:

Представительство в России: «ООО Капсугель»
142000, Московская область г. Домодедово, ул. Логистическая д. 1/6
Телефон: +7(495)795-37-77
E-mail: ru@lonza.com 
Web: www.capsugel.ru

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.  PharmaCircle™,  About  PharmaCircle,  https://www.pharmacir-cle.com/info/about/, доступ получен 22 июля 2021 г.
2. H. D. Williams, et al., (2013). Pharmacol. Ред. 65 (1) 315–499, doi: 10.1124/pr.112.005660 (2013).
3.  B. J. Boyd,  et  al.,  Eur.  J. Pharm.  Sci.  137,  104967,  doi: 10.1016/j.ejps.2019.104967 (2019).
4. Z. Vinarov Z, et al., Adv. Drug Deliv. Rev. 171, 289–331, doi: 10.1016/j.addr.2021.02.001 (2021).
5. C. W. Pouton, Eur. J. Pharm. Sci. 11(2) S93–S98, doi: 10.1016/ s0928–0987(00)00167–6 (2000).
6.  C. W. Pouton,  Eur.  J. Pharm.  Sci.  29  (3–4),  278–287,  doi: 10.1016/j.ejps.2006.04.016 (2006).
7. В. Jannin, Curr. Drug Deliv. 15 (6) 749–751, doi: 10.2174/1567 201814666171018120817 (2018).
8.  J. Griesser,  Int.  J. Pharm.  538  (1–2)  159–166,  doi:  10.1016/j. ijpharm.2018.01.018 (2018).
9.  F. McCartney,  et  al.,  J. Control.  Отн.  310,  115–126,  doi: 10.1016/j.jconrel.2019.08.008 (2019).
10. J. Brouwers, M. E. Brewster, and P. Augustinjs, J. Pharm. Sci. 98, 2549–2572, doi: 10.1002/jps.21650 (2009).
11. Видео: https://www.youtube.com/watch?v=Jbh4CPdKmt8.
Автор:

DPI КАПСУЛЫ. CAPSUGEL® ZEPHYR™ — СУХИЕ ПОРОШКОВЫЕ КАПСУЛЬНЫЕ ИНГАЛЯТОРЫ

Астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) в настоящее время являются двумя ведущими хроническими респираторными заболеваниями в мире.1 Согласно данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), ХОБЛ станет третьей по распространению причиной смерти во всем мире к 2030 году.2 Учитывая то, как много людей проходят лечение от респираторных заболеваний, интерес к разработке ориентированных на пациента систем доставки, включая капсульные сухие порошковые ингаляторы (сDPI), растет.

В свою очередь технологи-разработчики по всему миру сосредоточили усилия на разработке эффективных ингаляционных пероральных твердых дозированных (ПТД) соединений, которые будут более эффективны в терапии астмы и ХОБЛ, чем современные терапевтические средства.3

ДОСТУПНОСТЬ И ПРОСТОТА ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

Одним из ключевых факторов развития ингаляционных продуктов является обеспечение доступности лечения. По данным ВОЗ более 90% смертей от ХОБЛ приходится на страны с низким и средним уровнем дохода.1 Среди доступных DPI технологий и платформ, сложность систем на основе резервуаров или блистеров делает их производство более дорогостоящим. С другой стороны, технология сDPI выделяется доступностью, экономичностью, удобством для пациентов и общей эффективностью в достижении цели доставки сухих ингаляционных терапевтических средств.

РЫНОК РЕСПИРАТОРНЫХ ПРЕПАРАТОВ ИМЕЕТ ЧЕТКИЕ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ СЕГМЕНТЫ

Разработчики лекарств имеют множество ингаляционных технологических платформ на выбор. К ним относятся дозированные ингаляторы под давлением (pMDIs), предназначенные для сжатых аэрозолей, DPI и дозаторы сухих порошков с механическим приводом. Наконец, существуют небулайзеры и жидкостные ингаляторы.3В рамках этих сегментов существует целый ряд устройств, варьирующихся от простых и недорогих до высокотехнологичных и сложных, причем некоторые устройства включают функции синхронизации с приложениями для улучшения удобства пациентов. Рынок сегментируется, и разработчики лекарств выбирают системы pMDI (д+озирующий ингалятор под давлением) в основном для препаратов экстренной помощи, таких как бронхорасширяющее средство – Сальбутамол (Альбутерол). С другой стороны, ингаляторы с сухим порошком в основном используются для лечения хронических заболеваний. Среди DPIs решений необходимо выделять многодозную систему (резервуар) и системы разового дозирования (капсула или блистер).4

АКТУАЛЬНАЯ ПОТРЕБНОСТЬ: УДОБНАЯ И ДОСТУПНАЯ СИСТЕМА ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВ

На фармрынках развивающихся стран и в регионах, где терапия астмы и ХОБЛ в течение длительного времени была недостаточно обеспечена лекарствами, существует возможность улучшить качество жизни пациентов, используя разработки в области дженериковых препаратов от ХОБЛ и их преимущества, благодаря упрощенной доставке на основе cDPI.5.По сравнению с другими платформами, где для производства необходимы специализированные линии, капсулы представляют более экономичный путь для новых рынков. Для большинства разработчиков и производителей капсулы являются привычной, легкодоступной формой доставки лекарств с хорошо отлаженным процессом производства.

МЕХАНИЗМЫ ДОСТАВКИ НА ОСНОВЕ КАПСУЛ

«Готовые» устройства DPI на основе капсул различаются по принципу действия, сложности и процессу их производства, а также по стоимости. Некоторые устройства состоят из трех-четырех частей, требуя только простой сборки, что помогает контролировать материальные и производственные затраты.5Механизмы вскрытия капсул могут быть реализованы по-разному. Некоторые устройства снабжены двумя и более иглами для прокалывания капсулы под разными углами. У других есть лезвия, которые разрезают капсулу сбоку. Некоторые просто отделяют тело (корпус) капсулы от крышки с помощью щелчка.

КОНСТРУКЦИЯ И СОСТАВ КАПСУЛЫ– КЛЮЧЕВОЙ ФАКТОР СОВМЕСТИМОСТИ 

В конечном счете, совместимость между устройством и капсулой является критическим фактором при выборе оптимального сочетания полимера и конструкций капсулы. Структура капсулы занимает центральное место в функционировании всей системы. Капсулы должны выдерживать проникновение прокалывающей иглы без разрушения и быть достаточно прочными, чтобы выдержать удар без отделения мелких фрагментов, предотвращая возникновение факторов, которые препятствовали бы полному распылению содержимого капсулы.

УПРАВЛЕНИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕМ СМЕСЬ– КАПСУЛА

Взаимодействие между препаратом и капсулой должно быть проанализировано и контролироваться на ранних стадиях разработки, чтобы избежать снижения или изменения объема дозы, доставляемой пациенту. Свойства материалов капсулы и специфические характеристики используемых полимеров могут существенно влиять на характеристики рецептуры, в частности на параметр сыпучести.

ВЫБОР ПОЛИМЕРА КАПСУЛЫ

В зависимости от материала и дизайна капсулы могут использоваться в комбинации с широким спектром порошковых составов для ингаляций, от стандартных порошков до частиц модифицированной структуры. С распространением комбинированных ЛС капсулы сохранили статус самой универсальной формы дозирования на этапах создания рецептур, капсулирования и доставки. Существует несколько вариантов комбинаций полимеров капсул, подходящих для технологии cDPI. К наиболее распространенным относятся:

  • Твердые желатиновые капсулы (ТЖК)
  • Капсулы на основе Гипромеллозы (ГПМЦ)
  • Модифицированные твердые желатиновые капсулы (ТЖК)

Технологии и материаловедение, лежащие в основе капсул и рецептур, хорошо изучены, и производители капсул предлагают ряд решений для применения cDPI. Портфель решений для DPI компании Capsugel® ZephyrTM содержит четыре различные разновидности капсул, включая желатиновые капсулы, в том числе модифицированные ПЭГом (полиэтиленгли-коль) и две разновидности ГПМЦ для применения в cDPI (Capsugel Vcaps® DPI капсулы и Capsugel VCaps® Plus DPI капсулы).Твердые желатиновые капсулы (ТЖК) успешно используются для cDPI уже более 30 лет. За этот период капсулы доказали свою эффективность в широком спектре применений для cDPI. Капсулы на основе ГПМЦ учитывают особенности некоторых новейших АФС, особенно гигроскопичных или чувствительных к влажности, которые требуют особых параметров наполнения в сухих условиях окружающей среды.

В аспекте химических и физических свойств эти два полимера совершенно различны. Выбор между материалами в конечном счете основан на обеспечении минимального влияния на рецептуру. Одним из существенных отличий является остаточное содержание влаги содержащейся в оболочке капсулы. На рис. 1 показаны результаты исследования компании Lonza/ Capsugel, в котором сравнивались различия в остаточном содержании влаги двух типов капсул в зависимости от изменения параметра относительной влажности (RH) хранения.Многие составы DPI являются гигроскопичными. Поэтому неудивительно, что капсулы на основе ГПМЦ набирают популярность в качестве альтернативы, учитывая более низкое содержание в них влаги по сравнению с желатиновыми капсулами.Кроме того, содержание воды в капсулах DPI на основе ГПМЦ может быть скорректировано для обеспечения химической стабильности чувствительного к влаге препарата или для снижения влияния гигроскопичности ингаляционных порошков. Однако капсула с низким уровнем остаточной влажности также будет способствовать накоплению статического заряда, приводящего к уменьшению высвобождения порошка и более высокому удержанию порошка внутри капсулы.На рисунке 2 показано сравнение параметра удержания порошка в зависимости от уровня относительной влажности при хранении в сравнении с эталонными пустыми капсулами.

ИНДИВИДУАЛЬНЫЙ ПОДБОР ПАРАМЕТРОВ

Хотя наполнение капсул в контролируемых сухих условиях может потребоваться для обеспечения стабильности АФС или рецептуры, важно найти баланс, не оказывая чрезмерного влияния на высвобождаемую дозу. Согласно результатам исследования компании Lonza/ Capsugel, комплексное измерение содержания влаги в рецептуре может помочь определить оптимальный целевой уровень остаточного содержания влаги капсул.Большинство отраслевых экспертов сходятся во мнении, что установление должной совместимости между капсулой, рецептурой и устройством должно быть индивидуально сформулировано в качестве первого шага в успешной стратегии разработки лекарственного препарата DPI. Это необходимый шаг, и, чем раньше оценка этого фактора будет произведена в процессе разработки, тем лучше.

РАСШИРЕНИЕ ОБЛАСТИ ПРИМЕНЕНИЯ В БЛИЖАЙШЕМ БУДУЩЕМ

Капсулы – это гибкая, адаптируемая форма доставки действующего вещества с присущими ей характеристиками удобства для пациента, которые помогают обеспечить соответствие препарата регуляторным требованиям различных стран. Помимо респираторных заболеваний, растет интерес к расширению сферы применения cDPI для терапии неврологических заболеваний, таких как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера, с помощью системных способов доставки действующих веществ.6 Существует также интерес к разработке ингаляционных решений для дозирования через придаточные пазухи носа для состояний, влияющих на центральную нервную систему (ЦНС).7 Для фармацевтической отрасли это стало перспективной областью исследования. Заглядывая в будущее, сDPI по-прежнему занимают важное место в перспективных разработках и, по-видимому, останутся областью стабильного интереса исследователей, разрабатывающих новые химические молекулы (NCEs) для лечения конкретных неудовлетворенных потребностей различных групп пациентов.8

***
Список литературы:
1. https://www.who.int/gard/publications/The_Global_Impact_of_Respiratory_ Disease.pdf
2. https://www.who.int/respiratory/copd/ burden/en/
3. http://rc.rcjournal.com/content/ respcare/50/10/1304.full.pdf
4. https://www.ondrugdelivery.com/ dry-powder-inhalers-towards-effective-affordable-sustainable-respiratory-healthcare/
5. https://www.ondrugdelivery.com/simple-affordable-dpi-meeting-needs-emerging-markets/
6. https://www.sciencedirect.com/topics/ medicine-and-dentistry/dry-powder-inhaler 7. https://www.sciencedirect.com/science/ article/pii/S0361923018303678#sec0140 8. https://drug-dev.com/the-future-of-dpis-aligning-design-with-market-demands/

КОНТАКТЫ:

Представительство в России: «ООО Капсугель»
142000, Московская область г. Домодедово, ул. Логистическая д. 1/6
Телефон: +7(495)795-37-77
E-mail: ru@lonza.com 
Web: www.capsugel.ru