Архив категорий Технологии

Группа компаний «Лонг Шенг Фарма» более 28 лет работает на фармацевтическом рынке как поставщик фармацевтических субстанций, сырья, упаковочных материалов и технологического оборудования для производства готовых лекарственных форм. Организация создавалась в 1995 году в качестве структурного подразделения Китайского Государственного Холдинга по производству и торговле химико-фармацевтическим оборудованием, фармацевтическим сырьем и продуктами нефтехимической переработки. На сегодняшний день Группа компаний «Лонг Шенг Фарма» состоит из нескольких юридических лиц, каждое из которых является ведущим игроком в своей области. На российском рынке представлены следующие предприятия, входящие в состав Группы компаний:

• ООО «Лонг Шенг Фарма Рус», г. Москва – ведущий поставщик фармсубстанций и вспомогательных материалов для производства готовых лекарственных форм. Компания является одной из немногих организаций на отечественном фармацевтическом рынке, предоставляющей трансфер технологий производства активных фармацевтических субстанций (АФС) для обеспечения выпуска готовых лекарственных средств по полному циклу.
• ООО «Фарматехнолоджи», г. Москва – один из лидирующих игроков фармацевтического инжинирингового направления, предоставляющих услуги в области проектирования, строительства и оснащения фармацевтических производств «под ключ», включая последующее гарантийное и постгарантийное обслуживание производственного и инженерного оборудования. Компания «Фарматехнолоджи» является партнером Ассоциации инженеров по контролю микрозагрязнений АСИНКОМ, занимающихся разработкой стандартов ГОСТ Р ИСО в сфере чистых помещений.

5 ФАКТОВ О ГРУППЕ КОМПАНИЙ «ЛОНГ ШЕНГ ФАРМА»:
— Группа компаний работает с 1995 года.
— Многопрофильный холдинг имеет 3 офиса в городах: Пекин, Гонконг, Москва.
— Партнерская сеть включает более 200 бизнес-партнеров в более чем 40 странах мира.
— Производимая и поставляемая продукция соответствует мировым стандартам качества и нормам GMP.
— Компания входит в состав Ассоциации Российских Фармацевтических Производителей, а также представляет АРФП в Китае и Гонконге.

ПРЕИМУЩЕСТВА ГРУППЫ КОМПАНИЙ «ЛОНГ ШЕНГ ФАРМА» ДЛЯ НАШИХ ЗАКАЗЧИКОВ

1. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДСТВО «ПОД КЛЮЧ»

Группа компаний «Лонг Шенг Фарма» в лице «Лонг Шенг Фарма Рус» и «Фарматехнолоджи» охватывает все основные ниши и направления по продуктам и услугам фармацевтического рынка, осуществляя комплексную реализацию фармацевтических проектов «под ключ», в том числе:

• Инжиниринговые услуги: проектирование, строительство и оснащение фармпредприятий, включая:

• концептуальный проект, проектную и рабочую документацию, архитектуру чистых помещений с разработкой конструктивных решений, квалификацию проекта (DQ);
• поставку и монтаж ограждающих конструкций чистых помещений;
• поставку, монтаж и пусконаладку инженерных систем;
• проектирование, производство, монтаж и пусконаладку оборудования систем чистых сред.

• Оснащение технологическим оборудованием фармацевтических производств.
• Поставка фармацевтических субстанций для производства готовых форм, а также трансфер технологий производства активных фармацевтических субстанций (АФС) для обеспечения выпуска готовых лекарственных средств по полному циклу.
• Поставка упаковочных и расходных материалов.
• Услуги регистрации фармацевтических субстанций и медицинских изделий.
• Квалифицированная помощь в формировании досье на лекарственные средства и медицинские изделия.
• Поиск товаров и технологий от производителей Китая, Индии, Европы и других стран.
• Комплекс постпродажных услуг, включающих доставку, монтаж, пусконаладочные работы, обучение специалистов, сервис, а также экспертный консалтинг.

Таким образом, широкий спектр возможностей ГК «Лонг Шенг Фарма» позволяет полностью решать задачи Заказчика в процессе работы над фармацевтическим проектом.

2. СОБСТВЕННОЕ ПРОИЗВОДСТВО СИСТЕМ ЧИСТЫХ СРЕД И КОНСТРУКЦИЙ ЧИСТЫХ ПОМЕЩЕНИЙ

Группа компаний «Лонг Шенг Фарма» имеет собственное производство в Московской области, в г. Кашире, на котором изготавливается и собирается оборудование систем чистых сред, включая системы фармацевтической водоподготовки, приготовления растворов, реакторное оборудование и CIP станции. Также в настоящее время ведется разработка собственной линии ограждающих конструкций чистых помещений. Производство оснащено современным сварочным и металлообрабатывающим оборудованием, а производственные процессы аттестованы согласно ISO 9001, что обеспечивает выпуск продукции, отвечающей всем международным отраслевым стандартам.
Собственное производство позволяет компании:
— Выпускать качественную продукцию под потребности заказчика с учётом особенностей проекта.
— Собирать оборудование внутри макета помещений заказчика на собственном сборочном участке параллельно со строительными работами на объекте для снижения общего срока реализации проекта.
— Осуществлять полноценные испытания единиц оборудования в присутствии специалистов заказчика, снижая время пусконаладочных работ.
— Обеспечивать соответствие продукции нормативным требованиям Российской Федерации.
Главным конкурентным преимуществом является широчайший ассортимент брендов комплектующих, на базе которых осуществляются проектирование и сборка. Наличие офиса в Пекине обеспечивает доступ ко всему диапазону комплектующих: от локальных, предназначенных для внутреннего рынка КНР, брендов с максимальным соотношением цена/качество, до продукции именитых европейских производителей.

3. ПРОЕКТНЫЙ ДЕПАРТАМЕНТ КОМПАНИИ «ФАРМАТЕХНОЛОДЖИ»

Реализация фармацевтического производства начинается с проектирования. Затраты на профессиональную разработку проекта быстро окупаются высоким качеством работ и соблюдением запланированного графика. Проектный департамент компании «Фарматехнолоджи» обладает многолетним опытом выполнения проектных работ для фармацевтических и медицинских учреждений, организаций в области микроэлектроники, микробиологии и нанотехнологий. Специалисты компании при выполнении работ строго соблюдают нормы и требования технологического проектирования (ГОСТ, ИСО, GMP и т. д.), учитывая характеристики помещения, специфику организации и Техническое задание, предлагают оптимальные решения с учетом энергоэффективности и экономии временных и материальных затрат заказчика.
Использование цифровой технологии BIM позволяет наглядно, еще на этапе базовой 3D модели, предусмотреть все важнейшие факторы и условия, выявить потенциальные проблемы, исключить ошибки, прогнозировать и контролировать практически любые затраты, связанные со всем жизненным циклом чистого помещения. BIM-модель – виртуальный прототип будущего комплекса чистых помещений, который включает в себя: проектирование, строительство и эксплуатацию.

BIM-технологии (Building Information Modeling) – информационное интеллектуальное моделирование здания, которое предполагает сбор и комплексную обработку всей информации объекта в пространстве BIM-модели.

4. КАЧЕСТВЕННОЕ И ОПЕРАТИВНОЕ СТРОИТЕЛЬСТВО ЧИСТЫХ ПОМЕЩЕНИЙ

Профессиональный монтаж высококачественных ограждающих конструкций чистых помещений, точный расчет и грамотный подбор оборудования внутренних инженерных систем – залог долговечности, износостойкости оборудования, эффективной эксплуатации объекта и безопасности персонала.
Компания «Фарматехнолоджи» поставляет и монтирует продукцию своего партнера – китайской компании «WISKIND» – одного из крупнейших в мире поставщиков комплектующих и готовых конструкций для систем чистых помещений и инженерных сетей. Кроме того, в данный момент находится в разработке линия ограждающих конструкций чистых помещений на собственном производстве в г. Кашире. Также компания предлагает оперативную поставку полного спектра климатического оборудования для высокотехнологичных производств, фармацевтических предприятий, медицинских учреждений, лабораторий напрямую с заводов-производителей в любой ценовой категории, с учетом требований санитарной, экологической и пожарной безопасности.
Все работы по созданию чистых помещений осуществляются при строгом соблюдении технологий монтажа, протокола чистоты и монтажной документации согласно ГОСТ Р ИСО 14644.
При выполнении работ соблюдаются оговоренные сроки реализации проектов, даже если они максимально сжатые, а условия выполнения экстремальные. Так было спроектировано и построено в 2021 году «подключ» производство вакцины «Спутник V» в поселке Вольгинский в беспрецедентно короткие сроки в условиях пандемии.

5. МАКСИМАЛЬНЫЙ АССОРТИМЕНТ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ОБОРУДОВАНИЯ: ПОСТАВКА И ОСНАЩЕНИЕ В СЖАТЫЕ СРОКИ

Компания «Фарматехнолоджи» реализует поиск, подбор, поставку, FAT, SAT испытания, гарантийное и постгарантийное обслуживание фармацевтического технологического оборудования ведущих мировых производителей. Предприятие сотрудничает только с проверенными производителями, чье оборудование прошло проверку временем и испытаниями, а качество товара подтверждается постоянно возрастающим спросом и отзывами довольных Заказчиков. В числе основных наших партнеров выступают такие производители фармоборудования, как Truking, Shinva, Canaan, Fengwei, Boyu Purification, Xiaolun, Dr. Pharm, а также другие известные на фармацевтическом рынке компании.
Специалисты «Фарматехнолоджи» помогут сократить затраты и срок окупаемости фармацевтического проекта благодаря грамотному подбору оборудования, проведению FAT испытаний, профессиональному монтажу и проведению квалификации оборудования после SAT-испытаний.

В референс-лист реализуемых компанией проектов вошли такие известные в фармацевтической среде объекты, как:
— ОЭЗ «Технополис-Москва», г. Москва. Строительство чистых помещений для завода по производству вакцин. Общая площадь: 20 000 м2. Срок исполнения — 4 месяца.
— АО «Генериум», пос. Вольгинский. Генеральный подряд трех производственных участков, включая строительство чистых помещений, монтаж и пусконаладку внутренних инженерных систем ОВиК, системы подготовки PW, WFI, PS, CA, N2, O2, CO2 и системы деконтаминации сточных вод. Общая площадь: 4000 м2.
— АО «Р-Фарм», г. Ярославль. Строительство чистых помещений для завода по производству вакцин. Общая площадь: 3600 м2. Срок исполнения — 2,5 месяца.
— ООО «Р-Опра», г. Зеленоград. Строительство чистых помещений для завода по производству лекарственных средств. Общая площадь: 2346 м2.
— АО «Апиценна»: комплексная реализация системы приготовления растворов для антибиотиков, системы приготовления растворов для лекарственных шампуней повышенной вязкости и пенности.
— АО «Новосибхимфарм»: комплексная реализация системы приготовления и фильтрации инъекционных растворов, системы распределения WFI, модернизация существующей петли PW, монтаж генератора и системы распределения PS.

ЧЕМ ВЫГОДНО ДЛЯ ЗАКАЗЧИКОВ ФАРМОБОРУДОВАНИЯ СОТРУДНИЧЕСТВО С КОМПАНИЕЙ «ФАРМАТЕХНОЛОДЖИ»?

• Поставка широкого спектра фармацевтического оборудования под заказ.
• Получение клиентом заказа оперативнее в 2 раза. • Снижение затрат заказчика на запасные части более чем в 2 раза.
• Предоставление расширенной гарантии и оказание технической поддержки.
• Соответствие поставляемого оборудования стандартам качества GMP.

Собственное производство, партнерские отношения с ведущими производителями фармацевтических субстанций, расходных и вспомогательных материалов, ограждающих конструкций и фармоборудования, знание специфики организации фармацевтических кластеров, профессиональная команда – все это позволяет обеспечивать ожидаемый результат с прогнозируемыми затратами в денежном и временном выражении, а также создавать с нуля эффективное рентабельное производство.

СТРАТЕГИЯ РАЗВИТИЯ ГРУППЫ КОМПАНИЙ «ЛОНГ ШЕНГ ФАРМА»

В основе стратегии развития компании: реализация программы импортозамещения, создание и продвижение отечественных разработок, расширение продуктового портфеля и увеличение мощностей собственного производства, поиск и укрепление связей с поставщиками из Индии, Ирана и других стран Ближнего Востока и Юго-Восточной Азии. Это в долгосрочной перспективе даст возможность решать актуальные проблемы и удовлетворять потребности в поставках фармацевтических субстанций, расходных материалов, технологического и инженерного оборудования, а также ограждающих конструкций чистых помещений на российском рынке в кратчайшие сроки и в любых кризисных ситуациях. Наши инжиниринговые компетенции смогут оказать содействие в реализации государственной программы развития фармацевтической отрасли в Российской Федерации «ФАРМА – 2030».

Юрий Сандлер, Генеральный директор PQE CIS

Александр Белинский, Главный консультант PQE CIS

Данная статья подготовлена при участии Евразийского отделения ISPE

В рамках развития образовательного направления ISPE ЕАЭС и углубления сотрудничества с «Евразийской Академией надлежащих практик» при участии экспертов PQE Group в феврале 2022 года состоялся вебинар для фармпроизводителей ЕАЭС «Валидация технологического процесса – подход на основании жизненного цикла продукта. Концепция Quality by Design – качество через дизайн». В вебинаре приняли участие: Владимир Орлов, директор Евразийского отделения ISPE, Юрий Сандлер, генеральный директор PQE CIS, Александр Белинский, Главный консультант PQE CIS. В программе были освещены такие вопросы, как:

• Концепция Quality by Design – качество посредством проектирования. Обзор руководств ISPE и практические аспекты их применения, включая руководство о жизненном цикле валидации процесса (ISPE Good Practice Guide: Practical Implementation of the Lifecycle Approach to Process Validation), которое было представлено на Ежегодной конференции ISPE ЕАЭС в ноябре 2021 г.
• Что необходимо выполнить в ходе фармацевтической разработки. Необходимо установить критические показатели качества (CQA) и определяемые ими критические параметры процесса (СPP), критические характеристики материалов (CMA). Рекомендуется (как удобная опция) определять пространство проектных параметров (Design Space).
• Что делать производителю с уже производимой лекарственной продукцией для рынка ЕАЭС? Ведь даже при наличии валидации процесса по традиционному подходу для них обязательной становится продолжающаяся верификация процесса в ходе жизненного цикла.
• Современные подходы к валидации технологических процессов. В данной статье приводится краткое содержание вебинара, которое раскрывает читателям подход и мнение экспертов ISPE и PQE по данной тематике.

Quality by Design – есть у валидации начало, нет у валидации конца.
Слоган выше, характеризующий валидацию, зачастую на различных конференциях произносят по-философски с некоторым налётом грусти. До недавнего времени – без «диковинного» словосочетания «Quality by Design» – «качество через дизайн». Но в связи с вступлением силу обновленного Приложения 15 GMP ЕАЭС (в форме Решения Совета Евразийской экономической комиссии от 14 июля 2021 г. № 65 «О внесении изменений в Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза») к этим тяжким раздумьям добавилось и новое понятие, хотя новизной является только его официально закрепленная возможность применения. Вместе с тем, если пойти немного вглубь, то в рамках ЕАЭС концепция «качество через дизайн» впервые прозвучала в тексте Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии от 26 сентября 2017 г. № 19 «О Руководстве по валидации процесса производства лекарственных препаратов для медицинского применения». Не говоря уже о том, что и Решение № 65 (соответствующее в целом приложению 1 5 GMP EU) и Рекомендация № 19 (соответствующее в целом Руководству ЕМА по валидации процесса) всего лишь актуализируют достаточно давно прорабатываемый концепт, сменяющий подход «Quality by Testing», как неприемлемый в виду запредельной контрпродуктивности. Делая акцент на тестирование готовой продукции, мы пытались компенсировать отсутствие знаний о продукте и процессе, что приводило к значительному риску производства некачественного продукта и убыткам для компании.
Что же скрывается за словосочетанием «качество через дизайн» (Quality by Design), которое теперь предложено к рассмотрению? Оттолкнемся от определения, данного по текстам Решения 65 и Рекомендации № 19 – это системный подход, предусматривающий определение целей перед началом разработки продукции, точную оценку продукции и процесса ее производства, а также контроль процесса производства на основе научных данных и принципов управления рисками для качества.
Звучит это всё как «пугающее наукообразие». Мало того, что валидация процесса на современном этапе перестает быть разовым событием – уже исключен вариант произвести «коекак» три валидационные серии и «забыть» о валидации на какое-то время – так вдобавок ещё и предлагается осуществлять контроль процесса производства на основе научных подходов. Таким образом, наукоемкость и ресурсоемкость процесса очевидно возрастают. При этом не следует забывать, что если подход «качество через дизайн» является в настоящее время допустимой альтернативой, то продолжающаяся верификация процесса в ходе жизненного цикла становится безальтернативным обязательством.
Казалось бы, эти нововведения могут восприниматься как очередной «регуляторный прессинг», «гиря на ногах бизнеса». Однако при более детальном рассмотрении выясняется, что как раз реализация концепта «качество через дизайн» способна сократить затраты по выведению на рынок новых лекарственных препаратов вплоть до 25%. За счет чего может быть достигнут такой эффект? По сравнению с традиционным подходом (когда этап фарм– разработки выполнялся без должного статистического обоснования, во многом эмпирическим путем, «по наитию»), больший фокус внимания уделяется именно этапу фармацевтической разработки – именно там формируется целевой профиль продукта, а также связанные с ним CQA (критические показатели качества), CPP (критические параметры процесса), как возможная опция – пространство проектных параметров (Design Space) и стратегия контроля. Считается, что реализация такого концепта не принесёт какой-то значимой экономии на этапе фармразработки, однако обеспечит статистически обоснованные знания о продукте и процессе, что заметно упростит масштабирование, трансфер и производство последующих коммерческих серий, поскольку процесс будет заведомо в состоянии статистического контроля (см. рис. 1).

Рис. 1. Обзор концепта «качество через дизайн»

Далее следует краткое описание главных этапов процесса при разработке лекарственных средств согласно ICH Q8 и руководствам PQLI от ISPE от ранней разработки до производства коммерческих серий.
Этапы расположены в логическом и хронологическом порядке:

• Определение целевого профиля качества препарата (Quality Target Product Profile, QTPP) – Задача данного этапа обеспечить понимание того, что будет гарантировать качество, безопасность и эффективность конкретного продукта для пациента.
  QTPP описывает критерии проекта для продукта, формирует основу для разработки CQA, CPP и стратегии контроля.
  Аспекты целевого профиля качества продукта могут включать, но не ограничиваются следующим:
  Предполагаемое применение в клинической практике, способ введения, лекарственная форма, системы доставки;

• Дозировка (–и);
• Система упаковки/укупорки;
• Высвобождение или доставка лекарственного вещества и свойства, влияющие на фармакокинетические характеристики (например, растворение, всасывание и т. д.), которые соответствуют разрабатываемой лекарственной форме препарата;
• Критерии качества лекарственного препарата (например, стерильность, чистота, стабильность и высвобождение лекарственного вещества), которые соответствуют предполагаемому продукту для реализации на рынке.

• Определение критических показателей качества (CQA) можно рассматривать как количественное представление QTPP. В руководстве Q8 (R2) определение CQA гласит: «Физическое, химическое, биологическое или микробиологическое свойство, или характеристика, которые должны соответствовать установленным нормам, диапазону или распределению для обеспечения желаемого качества продукта».

Описание их выведения по результатам работ по разработке приведено в руководстве Q8 (R2).
CQA обычно связаны со следующим:

• Фармацевтическая субстанция
• Вспомогательные вещества
• Полупродукты (внутрипроизводственные материалы)
• Лекарственный препарат

Выявление критических показателей носит итеративный характер и требует как можно более раннего обращения внимания в ходе выполнения работ на то, чтобы вывести из QTPP первоначальный перечень потенциальных CQA для продукта и перейти к изучению предложенного перечня критических характеристик качества продукта, устанавливая критерии приемлемости для тех показателей, которые признаны критическими. Соответствующие CQA могут быть выявлены с помощью итеративного процесса управления рисками для качества (QRM, который является неотъемлемой частью ФСК и экспериментов, оценивающих степень, в которой их изменчивость может повлиять на качество лекарственного препарата).

• Критические характеристики материала (CMA) и параметры процесса (CPP) – определяются как «материал или процесс, вариабельность которых влияет на критический показатель качества, поэтому следует проводить их мониторинг или контролировать для обеспечения желаемого качества лекарственного препарата». Критические показатели качества (CQA) лекарственного препарата и их QTPP учитываются при выборе вспомогательных веществ и параметров процесса.
  А именно:

• «Материал» означает сырье, исходные материалы, реактивы, растворители, вспомогательные вещества, промежуточные продукты и т. д., а «Характеристика» означает физическое, химическое, биологическое или микробиологическое свойство, или характеристики данного материала, которые можно измерить. Это может быть морфология частиц, концентрация и тип ингредиентов, соотношение ингредиентов, растворимость в воде, pH и т. д. Характеристика материала имеет критическое значение, когда с большой долей вероятности может повлиять на CQA.
• Критические параметры процесса (CPP) – это еще одна категория факторов риска, связанных с производственными переменными.
  Управление рисками качества обычно используется для выявления областей разработки с риском для CQA, однако недостаточно выявить только CPP и CMA. Общая оценка рисков указывает на отдельные операции с риском, а более детальная оценка – выявляет потенциальные факторы, которые могут повлиять на CQA. При этом одной только оценки рисков недостаточно для выявления и контроля CPP. Она может быть основана только на измерении того, как факторы непосредственно влияют на отклик*.

Иными словами, как и для определения критических показателей качества продукта, так и для определения критических параметров процесса необходим научный подход с множеством поставленных экспериментов и статистическим анализом полученных данных.

Разработка стратегии контроля — структурированный подход с участием многопрофильной группы экспертов, связывающих разработку фармацевтической продукции с производственным процессом и инженерно-техническими средствами контроля технологического оборудования. Необходимо тщательно разработать и спланировать мероприятия, чтобы получить продукт, соответствующий установленным показателям качества; поэтому важно получить как можно больше информации о действующих веществах, продукте и производственном процессе, которые подвергаются проверке. Все технологические процессы должны быть разработаны таким образом, чтобы они позволяли стабильно получать продукты, соответствующие критическим показателям качества (CQA), в основном касающимся подлинности, дозировки, качества, чистоты и активности.
По итогу данного процесса компания производитель должна получить эффективную стратегию контроля, отлично понимая, как влияют различные этапы процесса на критические параметры качества продукта, и иметь возможность это доказать. В отличие от подхода «Качество путем контроля» (Quality by Testing), эффективность стратегии заключается и в минимизации контрольных точек в процессе производства, например, если было выявлено, что определенный этап производства не влияет на pH раствора, то нет смысла тратить ресурсы на его контроль после данного этапа.

Масштабирование процесса (Process Scale-Up) – переход от лабораторных / пилотных серий к полномасштабным (коммерческим) сериям. На данном этапе уже должно быть полное понимание процесса и его влияние на качество продукта. В ходе масштабирования проверяются и верифицируются критические параметры процесса. За исключением редких случаев, серии масштабирования являются крайними из немаркетируемых серий. В данных сериях стоит максимально усилить контроль для выявления возможного влияния масштабирования на критические показатели качества продукта (CQAs) и увеличить исследования стабильности препарата для получения максимального количества данных и статистически более обоснованных результатов.

Валидация процесса – данный этап можно по праву назвать самым легким, менее важным и менее трудозатратным в этом списке, ведь доказать, что процесс разработан правильно – легче, чем по факту его разработать. Когда компания использовала при разработке ЛС подход QbD, она досконально изучила свой продукт и процесс его производства. В ходе выполненных экспериментов было получено статистически значимое количество данных по каждому этапу и параметру процесса, а сам процесс имеет высокий индекс воспроизводимости (Process Capability Index).
В данном случае производителю далее следует использовать непрерывную верификацию процесса.
Если первоначальная разработка продукта велась по стандартному подходу, тогда возможно применение гибридного подхода (условно «среднее» между традиционной валидацией и непрерывной верификацией процесса). В данном подходе, основываясь на статистическом анализе данных, которые производитель сумел получить, определяется количество дополнительных серий, которые требуется произвести для увеличения индекса воспроизводимости процесса. Эти дополнительные серии будут считаться «валидационными» и могут стать коммерческими. Количество данных серий напрямую зависит от вариабельности показателей качества продукта и индекса воспроизводимости процесса. Количество валидационных серий продукции на сегодняшний день уже не имеет строгого регулирования в руководящих документах, поэтому общепринятой практикой является определение их числа каждым производителем самостоятельно, применяя риск-ориентированный подход с использованием данных статистического анализа.

Следующие темы заслуживают отдельного внимания:

ПРОСТРАНСТВО ПРОЕКТНЫХ ПАРАМЕТРОВ

В соответствии с ICH Q8 пространство проектных параметров описывает взаимосвязь между «входами» процесса (характеристики сырья и параметры процесса) и критическими показателями качества (CQA).
На практике пространство проектных параметров процесса – это наибольший возможный объем, в пределах которого можно варьировать важные факторы процесса без риска нарушения спецификаций. За пределами этого операционного окна могут возникнуть проблемы с одним или несколькими показателями качества продукта.
Хотя наличие проектного поля не является обязательным, его использование дает ряд несомненных преимуществ:

• Подтверждает высокий уровень понимания процесса
• Демонстрирует и поддерживает гибкость процесса
• Обеспечивает понимание для поддержки предлагаемой стратегии контроля
• Обосновывает меньшее количество испытаний готовой продукции
• Обеспечивает обоснование критериев валидации процесса
• Обеспечивает основу для постоянного совершенствования

Согласно требованиям GMP ЕАЭС, использование данного подхода должно быть зафиксировано в регистрационном досье продукта согласно Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии от 26 сентября 2017 г. № 19 «О Руководстве по валидации процесса производства лекарственных препаратов для медицинского применения».
Проектирование экспериментов (Design of Experiments, DoE). Концепция проектирования экспериментов может применяться как на уровне этапа разработки, так и на гораздо более продвинутом этапе в целях улучшения уже существующего процесса. Это означает, что данный инструмент полезен не только на начальных этапах разработки процесса, но также может быть с пользой применен к процессам, уже реализуемым в полноценной GMP-среде.
Концепция DoE полезна в следующем:

• Определение факторов, которые в наибольшей степени влияют на отклик (и)
• Определение тех факторов, которые вместе воздействуют на конкретный отклик – они известны как «взаимодействия»
• Определение оптимальных значений факторов для удовлетворения ряда требуемых откликов.

АНАЛИЗ РИСКОВ

Принципы управления рисками эффективно используются во многих областях фармацевтической отрасли и на разных этапах разработки продуктов, процессов и внедрения в производство и являются ценным компонентом эффективной системы качества.
Деятельность по управлению рисками обычно осуществляется междисциплинарными группами.
Мероприятия управления рисками обычно выполняются на ранних этапах процесса фармацевтической разработки для выявления и ранжирования параметров (например, процесса, оборудования, материалов), которые могут иметь потенциальное влияние на качество продукта. После определения значимых параметров их можно дополнительно изучить для достижения более высокого уровня понимания процесса.

Рис. 2. Стадии жизненного цикла продукта (ISPE GPG: Process validation, стр. 7).

Использование утвержденного подхода к управлению рисками для качества обеспечивает конкретные инструменты для выявления, анализа, оценивания и информирования о рисках на основе знания продукта и развития понимания процесса. Результат управления рисками для качества указывает, где требуется контроль критических параметров и как поддерживать состояние контроля.
При реализации концепта «качество через дизайн» и, соответственно, выработке стратегии контроля ещё на этапе фармразработки, далее речь идёт о верификации этой самой стратегии. В Приложении № 15 GMP ЕАЭС это сформулировано как непрерывная верификация процесса, переходящая в продолжающуюся верификацию процесса в ходе жизненного цикла. Опциональное применение проектного поля (Design Space) имеет ещё одну существенную выгоду – варьирование параметров в рамках определенного проектного поля может не рассматриваться как изменение. Это, в конечном итоге, минимизирует затраты ресурсов как при рассмотрении таких вариаций в рамках процедур управления изменений на предприятии, так и с точки зрения внесения потенциальных изменений в регистрационное досье на препарат – а это уже заметное преимущество. Перерегистрация и внесение изменений в регистрационное досье – процесс, как известно, не быстрый.
В целом жизненный цикл продукта условно разбивается на три стадии (см. рис. 2).
Ввиду того, что валидация процесса перестает быть разовым событием, возрастает важность четко определённых CQA, CPP и верно выработанной стратегии контроля, отражающей особенности процесса. Ведь если это не так, то постоянная фиксация межсерийной вариабельности будет во всех смыслах обременением, влекущим за собой производственные и регуляторные риски, перегруженность лабораторий контроля качества дорогостоящим подтверждением вариабельности по непродуманным стратегиям контроля с риском последующих итераций. Поэтому единственный разумный вариант – прекратить «строить дом с крыши» и с самого начала продумать процесс, так сказать, с «фундамента».
Вместе с тем, руководства ISPE, в частности, рассматривают и случаи, когда продукт уже находится в коммерческой реализации – т. н. Legacy Products. В этом случае продукция начинает свой жизненный цикл с этапа 3.2 (см. рис. 2). Это особенно важный аспект в свете того, что новая версия Приложения № 15 в ЕАЭС вступила в силу только с февраля 2022 года, а до этого момента, безусловно, в коммерческой реализации находилось большое количество зарегистрированных лекарственных препаратов, чья первичная валидация уже была проведена до этого. Для таких препаратов необходимо реализовать продолжающуюся верификацию процесса в ходе жизненного цикла, первично отталкиваясь от данных производства, устанавливая CQA, CPP (если этого не было сделано ранее) и в дальнейшем, при необходимости, внося изменения и/или дополнения в планы отбора проб с целью статистического контроля процесса производства.
Из рациональных предложений в этом плане можно выделить то, что такая деятельность станет частью привычных регулярных обзоров качества продукции с акцентом на обеспечение фиксации событий в режиме реального времени (а не ретроспективно), что позволит при необходимости реализовывать своевременные САРА. Разумеется, в ходе ежегодных обзоров качества исчезнет необходимость дублировать эту деятельность, можно будет просто сослаться на уже построенные тренды и их анализ.
В ходе такой продолжающейся верификации процесса будет возрастать знание в отношении самого процесса, а также будут установлены источники возможной вариабельности. При необходимости, могут быть реализованы изменения, возвращающие процесс как на стадию 2 (повторную валидацию при внесении изменений), так и на стадию 1 (повторную фармразработку).
Для новых лекарственных продуктов настоятельно рекомендуется использовать подход «качество через дизайн», который призван значительно снизить вероятность таких «возвратов» на стадию 1 и стадию 2, что, несомненно, является прямой потерей времени и ресурсов. И пусть фармсообщество не вводит в заблуждение тот факт, что этот подход – «всего лишь» альтернатива «традиционному подходу». Метод проб и ошибок – достаточно дорогостоящий. Именно исключение таких непроизводительных затрат времени и ресурсов является ключевым выходом и ключевой выгодой при следовании подходу «качество через дизайн». Ведь вся суть такого подхода – это статистически значимая «заявка на успех» ещё на этапе фармразработки.

Орлов Владимир Александрович, Директор Евразийского отделения ISPE: «Одной из ключевых задач ISPE на глобальном уровне является развитие и продвижение современных технических решений и организационных мер, направленных на совершенствование процессов промышленного производства лекарственных средств. Как известно, валидация в целом (как система) и валидация процессов (как ключевой элемент указанной системы) являются базисами построения и поддержания фармацевтической системы качества, позволяющими с определённым уровнем «уверенности» гарантировать качество производимой лекарственной продукции в ходе её жизненного цикла. Однако, безусловно, необходимо поэтапно совершенствовать и обновлять в т. ч. сами подходы и методологию валидации процессов – и здесь важно также придерживаться принципов международной гармонизации в части нормативно-технических требований к производству лекарственных средств. Следуя указанным принципам, при разработке и организации образовательных мероприятий с участием ISPE ЕАЭС особый фокус внимания уделяется тому, чтобы участникам и слушателям были представлены современные, актуальные и востребованные материалы, подготавливаемые ведущими отечественными и зарубежными экспертами».

Пряничникова Оксана Михайловна, Заместитель директора Евразийского отделения ISPE, Директор по развитию PQE CIS: «PQE много лет сотрудничает с ISPE на глобальном уровне, так как верит в роль ISPE в объединении отраслевых знаний и развитии стандартов качества на основе вклада каждого из членов крупнейшей фармацевтической Ассоциации в мире. PQE активно делится своим опытом и активно участвует в международных форумах и конференциях ISPE. Если говорить о локальном опыте, то в качестве примера, эксперт PQE Group из Италии принял участие в 1й Конференции Евразийского отделения ISPE в 2020 году c докладом о целостности данных, а специалисты Евразийского отделения PQE Group Юрий Сандлер и Александр Белинский, не только принимают участие в образовательных программах Академии надлежащих практик, но также являются членами ISPE и активными участниками рабочей группы Евразийского отделения ISPE».

СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ:
Евразийское отделение ISPE – локальное отделение ISPE в Евразийском экономическом союзе, существующее в виде НКО (некоммерческой организации), открытое на базе МАФИ ЕАЭС. Ассоциация создана группой инициативных лиц из фармотрасли, которые объединены идеей продвижения наиболее актуальных и востребованных технологий и идей в области фармацевтического производства, базирующееся на современных аспектах регуляторных требований, технических решений и научных знаний применительно ко всему жизненному циклу лекарственного средства.
PQE Group – международная консалтинговая Группа компаний, офисы представлены в 34 странах мира, Штаб-квартира находится в Италии. Более 20 лет PQE оказывает поддержку мировым производителям лекарственных средств и медицинских изделий в области обеспечения качества.
В странах СНГ PQE работает с 2011 года, за время работы на территории России и ЕАЭС PQE было реализовано более 100 проектов для большинства крупнейших предприятий фарминдустрии. Важным аспектом деятельности PQE является сотрудничество с локальными и международными Ассоциациями и Регуляторами.

Компания PQE CIS оказывает услуги по поддержке проектов, связанных с внедрением подхода Quality-by-Design, включая построение процессов разработки лекарственных средств от начальных стадий до производства коммерческих серий, а также всех сопутствующих процессов, основанных на научных подходах.
Чтобы узнать больше, свяжитесь с представителем PQE CIS в России по электронной почте ru.info@pqegroup.com

ООО «ПИКЬЮИ СИАЙЭС»
127015, г.Москва ул. Новодмитровская д.2, к.2 БЦ Савеловский Сити, башня Davis.
Тел.: +7 (495) 133 — 98 — 36

Белинский Александр, ведущий специалист по квалификации PQE ЕАЭС

Автор: Белинский Александр, ведущий специалист по квалификации PQE ЕАЭС

В августе 2022 года наконец-то вступило в силу обновлённое приложение 1 GMP EU [1], посвященное производству стерильных лекарственных средств. Это стало заметным событием для фармацевтической отрасли, поскольку данное приложение (и в старой и в новой редакции) является, по сути, магистральным, основополагающим для производителей лекарственных средств. Важно отметить, что им пользуются не только производители стерильных лекарственных средств. Ведь ни для кого не секрет, что пресловутые классы чистоты помещений А, В, С и D существуют (и существовали ранее) исключительно в этом приложении. В противовес то же руководство FDA по стерильным лекарственным средствам [3] прекрасно обходится классификацией чистых помещений по ISO и только для эксплуатируемого состояния (in operation).
Мы не раз будем упоминать руководство FDA, поскольку многие  оптимизационные моменты в европейском приложении взяты именно оттуда. При этом, что характерно, руководство FDA выпущено в 2004 году и действует с тех пор без изменений, следовательно, прошло проверку временем на состоятельность, и, на мой взгляд, сочетает в себе информативность и простоту.
Строго говоря, производства нестерильных лекарственных средств также ориентировались и будут ориентироваться на отдельные положения приложения 1 GMP EU. В частности, применяются требования как по счетной концентрации частиц, так и по установке пределов при микробиологическом мониторинге с ссылками на пункты данного приложения. И именно в развитие этого подхода в обновлённом приложении 1 сразу же во введении (scope) упомянута возможность его использования для производства других продуктов, к которым не выдвигается требований в отношении их стерильности (мази, кремы, некоторые жидкие формы и т. п.), но где важно контролировать уровни счетной концентрации частиц, микробиологической контаминации и эндотоксинов/пирогенов.
Обновлённое приложение 1 GMP EU значительно конкретизирует подходы, в частности в отношении чистых помещений – предметно рассмотрены аспекты их компоновки, классификации, первичной квалификации и последующих реквалификаций, мониторинга. Предыдущая версия приложения содержала лишь одно упоминание о HEPA-фильтрах и то – в контексте сухожаровых стерилизаторов. Означало ли это, что в разрезе чистых помещений можно было, скажем, не выполнять испытания на целостность HEPA-фильтров? Конечно же нет! Но строго по тексту предшествующей версии этот аспект (как и многие другие) оставались за кадром.
Разумеется, это рождало множество домыслов и прений на пустом месте. Не так страшно, если это были какие-то частные оценки. Гораздо хуже, если разночтения происходили в ходе регуляторных инспекций или аудитов контракторов – ведь это формировало риск получения критических и/или существенных несоответствий, что могло нанести удар по операционной деятельности, хотя прямого влияния на качество выпускаемой продукции или безопасность пациентов такие аспекты могли не оказывать.
В качестве центрального элемента разрешения таких противоречий предложено создание стратегии контроля контаминации (CCS, contamination control strategy), где и следует формально обосновать достаточность тех или иных мер по предотвращению контаминации. Эта стратегия должна включать в себя все критические точки контроля и оценку эффективности всех средств управления в их отношении (проектных, процедурных, технических и организационных).
В частности, прежняя редакция приложения 1 говорила о том, что для процессов тепловой стерилизации должен использоваться чистый пар надлежащего качества (п. 96) [2]. В современной редакции есть конкретное указание (п. 6.17), какие параметры качества чистого пара должны быть подтверждены (сухость, перегретость, неконденсируемые газы) и для каких случаев (для случаев, когда пар является прямым стерилизующим агентом).
Аналогично и в отношении требований непрерывного мониторинга счетной концентрации частиц. Есть частный случай (он упоминается в руководстве FDA, IV-A [3], но отсутствовал в приложении 1 предшествующей редакции), когда идёт рассыпка стерильных порошков. В этом случае сам порошок является источником, способным повредить счетчики частиц, поэтому непрерывный мониторинг счетной концентрации частиц следует проводить при подготовке производства вплоть до непосредственного начала рассыпки, но не в ходе неё (п. 9.19, 9.20) [1]. позволяющих оценить глубину детализации нового приложения по отношению к предшествующей версии.

ЧИСТЫЕ ПОМЕЩЕНИЯ

Для чистых помещений требования описаны значительно детальнее. Отдельно вынесены требования для барьерных систем (RABS и изоляторов) – ведь теперь именно такие инженерные решения являются настоятельно рекомендуемыми, по факту – обязательными. Ведь вспомогательный глагол should в их отношении (в частности в пп. 2.1 и 4.18) следует читать как must. Иначе это будет источник перманентной регуляторной уязвимости, как минимум после августа 2023 года, когда приложение станет обязательным в полном объеме, кроме п. 8.123. По совокупности изложенных требований обосновать иные решения – ординарные ламинарные укрытия – в CCS будет практически нереально.
Отдельный подраздел – квалификация. В частности, четко определен минимальный перечень испытаний в п. 4.25, которые необходимо выполнить в ходе первичной квалификации чистых помещений:
i. Испытание целостности фильтров
ii. Испытание воздушных потоков – расход и скорость
iii. Измерение перепадов давления
iv. Испытание направления воздушных потоков и их визуализация v. Микробиологический мониторинг воздушной среды и поверхностей
vi. Измерение температуры
vii. Измерение относительной влажности
viii. Время восстановления
ix. Контроль ограждающих конструкций
При этом также внесена ясность, как в части объема, так и в части периодичности реквалификационных испытаний чистых помещений и зон в п. 4.32:

• Классификация чистых помещений
• Испытание целостности финишных фильтров
• Измерение расхода воздуха
• Верификация перепадов давления между помещениями
• Измерение скорости воздуха (с ремаркой, что для классов B, C и D измерение скорости воздуха должно быть обосновано оценкой рисков, как часть CCS. Однако, оно требуется для зон наполнения с однонаправленным потоком воздуха (например, при наполнении продуктов, стерилизуемых в окончательной упаковке или окружении класса А и RABS). Для классов с неоднонаправленным потоком воздуха измерение скорости потока следует заменить временем восстановления).

Максимальный интервал для реквалификации классов А и B – 6 месяцев
Максимальный интервал для реквалификации классов C и D – 12 месяцев
Подобных указаний не было в предшествующей версии вовсе, и поэтому состав квалификационных и реквалификационных работ мог сильно варьироваться. Конечно, «удобной» была ситуация, когда существовала предшествующая редакция стандарта ISO 14644–2. До 2015 года там существовала таблица с периодичностью различных испытаний для чистых помещений. Но в 2015 году стандарт ISO 14644–2 был значительно пересмотрен, упомянутая таблица оттуда исчезла, взамен появились различные подходы в части выбора схем мониторинга. Да и не стоит забывать – стандарты серии ISO 14644 носят общий характер – для чистых помещений не только фармацевтической отрасли, но и ряда других отраслей, где применимы чистые помещения – микроэлектроника, здравоохранение (операционные), изделия медицинского назначения и т. п.
Поэтому очень важно, что для производства лекарственных средств такой фокус наведен.

ПРОЦЕССЫ СТЕРИЛИЗАЦИИ

Им посвящен целый раздел, как и в предшествующей версии. Он начинается с тех же основных принципов (предпочтительным способом является термическая стерилизация, необходимо ежегодно подтверждать её эффективность), и по мере изложения в раздел добавляется конкретика. Покажем на примере раздела сухожаровой стерилизации.
Вот что значилось в предыдущей редакции (п. 97) [2]:  «При сухожаровой стерилизации должны быть предусмотрены циркуляция воздуха внутри камеры и поддержание избыточного давления для предотвращения попадания внутрь нее нестерильного воздуха. Любой поступающий внутрь воздух должен проходить через фильтры высокой эффективности (НЕРА-фильтр). Если стерилизация предусматривает устранение пирогенов, то как часть валидации должны быть проведены испытания с преднамеренным использованием эндотоксинов».
И на этом описание требований к сухожаровой стерилизации в предшествующей редакции исчерпывалось. В новой редакции указывается, что данный тип стерилизации, как правило, используется для удаления термически устойчивых контаминантов, таких как эндотоксины/пирогены и в основном используется при подготовке компонентов для асептического наполнения. Конкретизируется, что реализован данный процесс может быть в сухожаровых шкафах или туннелях, с детализацией того, что это, соответственно, оборудование периодического и непрерывного действия.
Далее отдельно рассматриваются стерилизационные/депирогенизационные туннели (пп. 8.67–8.69) и сухожаровые шкафы (пп. 8.70) [1].
Для туннелей конкретизировано, что между его зонами необходимо реализовать перепады давлений, которые должны быть оценены, т. к. выполняются за счет воздушных потоков, формирующих конкретный температурный профиль и его поддержание должно оцениваться. Указана не только необходимость фильтрации воздуха через HEPA-фильтры, но и сформулировано требование их испытания на целостность как минимум дважды в год. Составлен также минимальный перечень параметров, которые следует учитывать при валидации и/или рутинной эксплуатации:
i. Скорость конвейера или время выдержки в зоне стерилизации
ii. Температура – минимальные и максимальные температуры
iii. Проникновение тепла в материалы/изделия
iv. Распределение/однородность тепла
v. Воздушные потоки, определяемые профилями перепадов давления, коррелирующими с испытаниями распределения и проникновения тепла
Таким образом, можно сделать однозначный вывод в отношении того, что следует, как минимум, показать при квалификации оборудования и какие параметры важно отслеживать в рутине.
В п. 8.68 [1] конкретно указано, что если температурный процесс является частью процесса депирогенизации, то нужно оценить величину F_h и снижение на 3 log₁₀ концентрации эндотоксинов. Если это достигается, то не нужно никакими другими способами доказывать стерилизующий эффект.
Конечно, с позиции комплексных знаний в отношении процессов депирогенизации и сухожаровой стерилизации [4], можно возразить, что в случае реализации процесса депирогенизации следует посчитать величину F_d (F-value for Depyrogenation) – ведь если соблюсти критерии депирогенизации по расчётам, то стерилизационный эффект достигается за тысячные доли минуты. Но, в конечном счёте, такие расчёты не являются обременительными и практически все современные измерительные системы предоставляют эти расчёты автоматически. Однако важно, что в современной редакции приложения 1 GMP EU этот вопрос затронут, в отличие от предшествующей версии.
Впрочем, даже с учётом авторской оговорки в отношении величин F_h и F_d, укажу, что расчёт и того, и другого значения не критичен. Для этого копнём чуть глубже и проанализируем расчётные формулы обеих величин, F_h и F_d [4]:

Путём несложных подсчётов легко установить, что в указанных формулах при достижении величины F_d ≥ 30 минут, при тех же данных процесса, величина F_h, будет составлять миллионы минут (при критерии приемлемости 120 минут и более – если исходить из данных Рh. Eur. 5.1.1 по сухожаровой стерилизации, где считается приемлемым достижение SAL 10^-6, при воздействии сухого жара в течении не менее 2 часов и температуре не менее 160 °C). Т.е., по-хорошему, достаточно было бы просто посчитать F_d.
Впрочем, в отношении конкретных расчётов, приложение 1 не накладывает ограничений, – минимально следует дать расчёт величины F_h и доказать снижение концентрации тестовых эндотоксинов на три порядка. Расчет одновременно и F_h, и F_d – это практическая рекомендация автора, легко реализуемая и снимающая все вопросы в развитие этой темы.
В п. 8.70 внимание уделено сухожаровым шкафам, где также указана необходимость поддержания позитивного перепада давления по отношению к окружающему помещению и фильтрация поступающего воздуха через HEPA-фильтры, а также приведен перечень параметров для квалификации ∗мониторинга:

(∗Причем в случае с туннелям в аналогичном пункте почему-то использован более общий термин «валидация», но это не искажает основный смысл, только несколько рассинхронизирует текст.)

i. Температура
ii. Время/период экспозиции
iii. Давление в камере (для поддержания избыточного давления)
iv. Скорость воздуха
v. Качество воздуха внутри камеры
vi. Проникновение тепла в материалы/изделия (определения медленно прогреваемых зон)
vii. Распределение/равномерность тепла
viii. Способ загрузки и конфигурация изделий, подлежащих стерилизации/депирогенизации, включая минимальные и максимальные загрузки.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Подводя итоги, можно сказать, что практически любой из аспектов стерильного производства в обновлённом приложении 1 GMP EU рассматривается гораздо подробнее, чем в его предшествующей редакции. Не всегда оно направлено на ужесточение требований, скорее напротив, часто предоставлены достаточно широкие возможности для обоснования тех или иных решений путем отражения в CCS. Вместе с тем, выделены ключевые параметры, перечень которых и периодичность контроля теперь закреплены однозначно и не подлежат дискуссии на предмет необходимости выполнения.
С одной стороны, курс на переоснащение асептического ядра технологически более совершенными RABS или изоляторами ставит производителей стерильных лекарственных средств перед необходимостью технического переоснащения, постепенно заменяя ординарные ламинарные укрытия. С другой стороны, такое переоснащение в значительной степени увеличивает защиту продукта (и, в конечном счете, безопасность пациента) и минимизирует риски при рутинной эксплуатации, что должно подтверждаться при мониторинге производственной среды, APS и по итогу в ходе контроля качества готовой продукции.

***

ИСТОЧНИКИ
[1] The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 4 EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Annex 1. Manufacture of Sterile Medicinal Products
[2] Annex 1. Manufacture of Sterile Medicinal Products (previous version)
[3] Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice (FDA)
[4] PDA Technical Report No. 3, Revised 2013 (TR3) Validation of Dry Heat Processes Used for Depyrogenation and Sterilization

PQE ЕАЭС
Адрес: 127015, Москва, ул. Новодмитровская 2к2 БЦ Савёловский Сити, башня Davis
Телефон: +7 (495) 133 98 36
E-mail: ru.info@pqegroup.com
Web: www.pqegroup.com

А.Е. Крашенинников, Генеральный директор АНО ННЦФ, д.ф.н.

А.В. Матвеев, Исполнительный директор АНО ННЦФ, к.м.н.

С тех пор, как в 1997 году начался новый современный — постсоветский — этап развития фармаконадзора (ФН) в России, ознаменовавшийся, в первую очередь, открытием «Федерального центра по изучению побочных действий лекарств Минздрава России» (ФЦИПДЛС) на базе кафедры общей и клинической фармакологии Российского университета дружбы народов (РУДН)^[1], не перестают появляться обновленные и переработанные, усовершенствованные и дополненные нормативно-правовые акты, регулирующие правоотношения в сфере обеспечения качества, эффективности и безопасности лекарственных средств (ЛС). При этом стоит отметить, что сам фармаконадзор, как деятельность, является многогранным явлением – и если в самом начале своего развития ядром инициатив и главным актором являлся ФЦИПДЛС, который под руководством Инспекции государственного контроля ЛС  и медицинской техники и Управления организации медицинской помощи населению обобщал данные о побочных реакциях лекарственных препаратов (ЛП)^[2], а в регионах выстраивалась система ведомственных центров контроля безопасности лекарств^[3], то с течением времени акцент активности сместился и продолжает смещаться в сторону фармаконадзора, осуществляемого фармацевтическими предприятиями.

В России, как и во многих других странах мира, главным руководством по организации ФН, в том числе на фармацевтических предприятиях, является наднациональный документ ЕАЭС «Правила надлежащей практики фармаконадзора» («Good Pharmacovigilance practices» (GVP)). Нормативно-правовой статус правил закреплен 3 ноября 2016 г. Решением Совета Евразийской экономической комиссии (ЕЭК) № 87^[4]. С момента ввода в действие Правил GVP прошло 6 лет, практика ФН фармацевтических предприятий совершенствовалась и все это время сталкивалась с проблемами правоприменительной практики. В ответ на это национальные системы законодательства, посвященного регулированию правоотношений в сфере ФН, ширились и дифференцировались. Тем не менее, первыми поправками в Правила GVP ЕАЭС стали изменения, внесенные ЕЭК лишь в 2022 году и утвержденные ею 19 мая в форме Решения № 81^[5].

В новой редакции, вступающей в силу с 6 декабря 2022 г., «Правила надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС» претерпели структурные и сущностные изменения, начиная с первого же раздела. В нём появилась отсылка на правовую норму «Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках ЕАЭС» от 23 декабря 2014 года^[6], а также вступительная часть. Вступления научно-толковательного характера появились и в последующих разделах Правил GVP. Например, вступления с перечислением целей ФН в первом разделе, сами по себе сделали Правила GVP более фундаментальным по своему характеру документом. Данное наблюдение обосновывается также расширением понятийного аппарата Правил GVP: хотя разработчики изменений изъяли из документа некоторые термины («сигнал», «важная отсутствующая информация», «деятельность по минимизации риска», «новый идентифицированный сигнал» и др.), они, в то же время, внесли в него новые понятия («аудит», «план аудита», «организация», «валидация сигнала», «выявление сигнала», «инцидент по лекарственному препарату», «меры минимизации риска», «нежелательное явление после иммунизации», «неправильное применение с незаконной целью», «оценка сигнала», «приоритизация сигнала», «репортирование» и др.). Само понятие ФН претерпело в Правилах GVP уточняющие изменения и определяется теперь как научная и практическая деятельность, направленная на защиту здоровья пациентов.

Во втором разделе вновь переработанных Правил GVP смягчен акцент на цикличности мероприятий в системе качества, а ответственные за нее субъекты и расширенный перечень функциональных направлений их ответственности вынесены в отдельный параграф. Наиболее важными изменениями в пунктах Раздела II Правил GVP являются обязанности субъектов обращения ЛС обеспечивать своевременный доступ ко всем записям, специальные меры на каждом этапе хранения, обработки и передачи данных о фармаконадзоре с обеспечением безопасности и конфиденциальности данных, документирование управления человеческими ресурсами и разработка инструкций по выполнению критических процессов. Кроме того, постулированы системный подход при планировании качества, обязанность руководителя регулярно оценивать функционирование системы качества, оценка стандартных операционных процедур и отклонений от них в обзорах системы качества, обязанность держателя регистрационного удостоверения (ДРУ) обеспечивать доступ уполномоченного лица по фармаконадзору (УЛФ) к базе данных нежелательных реакций (НР) в рабочее и нерабочее время, обязанность УЛФ проводить оценку возможного влияния включения новых ЛП на действующую систему ФН. Значимыми изменениями Правил GVP также стали новое квалификационное требование к УЛФ (практический опыт в области осуществления деятельности по ФН), новое требование к ДРУ (определение и обеспечение круглосуточной доступности УЛФ или лица, выполняющего обязанности УЛФ в его отсутствие), новое существенное условие договора ФН-аутсорсинга (описание делегируемых задач), новое правомочие уполномоченного органа государства признания в отношении взаимно признанного ЛП (отзыв с рынка или остановка применения на территории своего государства). Новеллой стал также обособленный параграф №14 «Обязанности держателей регистрационных удостоверений (ДРУ) по фармаконадзору» с указанием прав и обязанностей ДРУ в системе ФН.

В 3–6 разделах измененных Правил GVP ЕАЭС сохранен взятый во втором разделе курс на вычленение ранее отдельных положений в полноценные пункты с расширительной характеристикой. Кроме того, во вновь разработанном тексте третьего раздела появились новые подразделы: «Краткая характеристика системы фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения» с перечислением обязательных элементов системы ФН; «Контроль документации и записей» с описанием механизмов архивирования. В третьем разделе новых Правил закреплено право ДРУ на заключение подрядного договора с лицом, выполняющим функции УЛФ и не являющегося работником ДРУ и, соответственно, включение в Мастер-файл системы ФН более подробной информации. Кроме того, за ДРУ закреплены такие обязанности, как отражать в мастер-файле данные о проведенных аудитах за 5 лет и данные о выявленных отклонениях выполняемых процедур по ФН; проводить актуализацию мастер-файла, вести историю его изменений и информировать о них УЛФ; обеспечивать доступ уполномоченных органов к мастер-файлу системы ФН. В четвертом разделе новой редакции Правил GVP ЕАЭС впервые определены факторы, являющиеся основаниями для выполнения внеплановой инспекции. В пятом разделе уточнены правила планирования на стратегическом и тактическом уровне, а в шестом – установлена развивающаяся природа плана управления риска (ПУР) и периодического обновляемого отчета по безопасности (ПООБ), что подкреплено аргументацией о накоплении данных по безопасности на протяжении всего жизненного цикла ЛП. Кроме того, закреплено требование о согласованности содержания ПУР и ПООБ. Также в шестом разделе классифицированы риски в целях ПУР (идентифицированные и потенциальные). Наиболее значимые изменения в шестом разделе коснулись содержания и структуры ПУР. Например, разработчики предложили новую таблицу «Соответствий разделов плана управления рисками и модулей регистрационного досье лекарственного препарата», а также подробно охарактеризовали рекомендуемое содержание каждой части, модуля, раздела и приложения ПУР. Необходимо отметить, что структура ПУР модернизирована, а ответственность за качество ПУР переложена с УЛФ на ДРУ. Также в шестом разделе новых Правил GVP приведены новеллы: закрытый перечень ситуаций, в которых представление ПУР не требуется, а также расширенная таблица спектров полноты ПУР для разных видов ЛП.

Разделы №№ 7-10 обновленных Правил GVP также изменились по своей структуре и содержанию по сравнению с предыдущей версией. В седьмом разделе появились типы сообщений о подозреваемых НР, введено понятие и содержание медицинского подтверждения сообщения о нежелательной реакции, утвержден формат электронных данных E2B в части представления последующей информации о НР, даны новые рекомендации по формированию индивидуальных сообщений (ИС) о НР.

В восьмом разделе, посвященном ПООБ, подчеркнута ведущая роль кумулятивной оценки данных о безопасности. Кроме того, в раздел введен новый параграф 4 «Справочная информация», а также сокращен перечень источников данных о безопасности и эффективности ЛП, которые могут быть использованы при подготовке ПООБ. Требования к содержанию ПООБ уточнены, в частности, введены новые части «Данные других клинических исследований» и «Ошибки применения лекарственного препарата».

Раздел «Управление сигналом» пополнился требованиями к валидации сигнала; указаны факторы приоритезации сигналов; описаны особенности процесса управления сигналом о биологических лекарственных препаратах, процесса управления сигналами при включении его ДРУ в мастер-файл; работы с экстренной проблемой по безопасности; даны уточнения по мониторингу единой информационной базы данных по выявленным НР, включающей сообщения о неэффективности ЛС; рассмотрены вопросы внесения изменений в условия регистрационного удостоверения (РУ) и включения сигнала в периодический обновляемый отчет по безопасности; дана информация о специальном уведомлении о сигнале.

В десятом разделе «Пострегистрационные исследования безопасности» постулируются возможность использования данных реальной клинической практики в пострегистрационном исследовании безопасности (ПРИБ); выполнение исследования на основе договора подряда с исследователями; возможности опубликования результатов исследования (и предваряющем публикацию представлением). Кроме того, установлена обязательная регистрация не интервенционных пострегистрационных исследований безопасности, проведение которых является частью обязательств ДРУ, установленных уполномоченным органом государства-члена. Они подлежат регистрации в электронном реестре пострегистрационных исследований государств-членов, размещенном на сайте соответствующего уполномоченного органа государства-члена в сети Интернет. Также в данном разделе Правил GVP разграничены отчет о ходе выполнения исследования и промежуточный отчет о результатах исследования.

В разделе № 11 «Информирование о безопасности» специально оговорены общие положения о том, что пациенты, потребители и профессиональные объединения специалистов системы здравоохранения могут играть важную роль в распространении важной информации о безопасности внутри соответствующей целевой аудитории. Информация о безопасности должна быть объективной и не должна вводить в заблуждение, должна быть доступной для понимания лицами, не являющимися специалистами системы здравоохранения. Среди новелл процессуальных изменений в разделе также стоит отметить: включение в ПУР непосредственного обращения к специалистам системы здравоохранения; дополнительное сообщение о безопасности специалистам системы здравоохранения в качестве принятия срочных мер уполномоченного органа; «осязаемость» оценки эффективности информирования. Кроме того, из Правил GVP исключен критерий масштабности, уже не препятствующий ДРУ лишь уведомлять уполномоченные органы перед информированием общественности в случае угрозы безопасности населению.

В 12–13 разделах обновленных Правил GVP охарактеризованы «Меры минимизации риска» и «Дополнительный мониторинг в рамках надлежащей практики фармаконадзора». В двенадцатом разделе однозначно определено, что ДРУ несут ответственность за выполнение условий регистрации ЛП, а уполномоченный орган – за свободный доступ к определенному перечню информации о ЛП на специальном интернет-портале. Установлено правило, что при включении памятки для пациента во вторичную (потребительскую) упаковку, она считается частью официальной информации о ЛП и подлежит подведомственному согласованию. Также стоит отметить, что среди «других мер минимизации риска» определена контролируемая система дистрибьюции ЛП. Кроме того, подробно охарактеризованы возможности и рекомендуемые границы в методологической стороне оценки эффективности мер минимизации риска. В тринадцатом разделе Правил GVP изменения затронули лишь стилистические аспекты изложения правовых норм.

Конечно, приведенные в данной статье модификации Правил GVP не представляют собой полного списка изменений. Тем не менее, указанные новеллы позволяют утверждать, что Правила GVP ЕАЭС в новой редакции предстали более разработанными в фундаментальном и методологическом аспектах. Они приведены в соответствие с современным уровнем информационно-технической инфраструктуры ФН, стали более ориентированными на развитие корпоративной социальной ответственности субъектов в секторе фармацевтического производства, для реализации чего предприятиям-производителям ЛП (и их руководителям) необходимо будет взять на себя ещё больше обязательств по ФН.

В целом же, стратегию развития национальных Правил GVP ЕАЭС можно охарактеризовать как компенсаторную, так как вводимые новеллы, в большинстве своём, закрывают имеющиеся «пробелы» законодательства, выявленные за прошедшие годы реальной практикой правоприменения. Последняя, действительно, неоднократно характеризовалась проблемами неурегулированности тех или иных аспектов организации ФН на фармацевтических предприятиях, что создавало риск санкций со стороны инспектирующего органа.

АНО Национальный Научный центр фармаконадзора предлагает в ноябре и декабре особые условия для клиентов на отдельные услуги по фармаконадзору, регистрации и клиническим исследованиям:

• Аудит системы Фармаконадзора;
• Аудит поставщиков в странах ЕАЭС и СНГ;
• Еженедельный и ретроспективный литературный мониторинг, включая платные источники;
• Разработка ПООБ;
• Разработка ПУР;
• Проведение пользовательского тестирования ЛВ;
• Проведение исследований биоэквивалентности.

[1] Мурашко, М.А. О мониторинге безопасности лекарственных препаратов / М.А. Мурашко // Вопросы современной педиатрии. – 2014. – Т. 13. – № 6. – С. 6–8.

[2] Пархоменко, Д.В. Состояние и развитие российской системы контроля за качеством и безопасностью лекарственных средств / Д.В. Пархоменко, Р.С. Скулкова, З.К. Яворская // Современная организация лекарственного обеспечения. – 2016. – № 1. – С. 5–10.

[3] Лепахин, В.К. Роль научного центра экспертизы средств медицинского применения Минздравсоц развития России в обеспечении безопасности фармакотерапии в России / В.К. Лепахин, А.В. Астахова, И.А. Торопова // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. – 2011. – № 1. – С. 36–39.

[4] Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 87 «Об утверждении Правил надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза» [Электронный ресурс] // Евразийская экономическая комиссия: Правовой портал. – https://docs.eaeunion.org, опубликовано 21 ноября 2016 г. (свободный, дата обращения 08.09.2022 г.).

[5] Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 19 мая 2022 г. № 81 «О внесении изменений в Правила надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза» [Электронный ресурс] // Евразийская экономическая комиссия: Правовой портал. – https://docs. eaeunion.org, опубликовано 9 июня 2022 г. (свободный, дата обращения 08.09.2022 г.).

[6] Соглашение о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза (Москва, 23 декабря 2014 г.) [Электронный ресурс] // Официальный интернет-портал правовой информации. – www.pravo. gov.ru, 2 марта 2016 г. (свободный, дата обращения 08.09.2022 г.).

АНО ННЦ ФАРМАКОНАДЗОРА
105005, г. Москва, ул. Бауманская ул., 6 стр. 2
Тел.: +7 915 053-63-50
Е-mail: info@drugsafety.ru 
Web: https://drugsafety.ru/ 

Валидация процесса стерилизующей фильтрации применяется для подтверждения возможности используемых фильтров стерилизовать готовый продукт. Это документально оформленное подтверждение удерживающей способности стерилизующего фильтра и устойчивости процесса стерилизующей фильтрации в установленных режимах, а также многоэтапный, требующий предварительного анализа и подготовки, процесс. Поэтому разработка протоколов валидации и сопровождение процесса должны проводиться с участием специалистов технологического, микробиологического профиля. Специалисты PQE привлекаются фармацевтическими компаниями для решения задач по разработке протоколов валидации и сопровождению валидации процессов стерилизующей фильтрации продукта. В соответствии с п. 159 «Руководства по асептическим процессам в фармацевтическом производстве», команда специалистов выполняет сопровождение аттестации фильтров стерилизующего уровня для подтверждения воспроизводимого удаления жизнеспособных микроорганизмов из раствора и способности фильтров получать на выходе стерильный раствор.

Компания PQE готова обеспечить поддержку производственных процессов вне зависимости от объёма серии: как малых, так и полномасштабных.

В рамках сопровождения асептических процессов, компания PQE Евразия осуществляет комплексное выполнение работ с квалификацией оборудования для асептического производства: RABS-системы, изоляторы, с последующем сопровождением при валидации асептических процессов на предприятии.

Выбирайте компетентных специалистов в области валидации процессов!

PQE ЕАЭС
Адрес: 127015, Москва, ул. Новодмитровская 2к2 БЦ Савёловский Сити, башня Davis
Телефон: +7 (495) 133 98 36, +7 (929) 616-53-23
E-mail: ru.info@pqegroup.com
Web: www.pqegroup.com

ФБУ «ГИЛС и НП» Минпромторга России и PQE CIS стали победителями премии SCM Pharm в номинации «Проект года в области качества», представив совместную разработку – руководство «Целостность данных и валидация компьютеризированных систем».

Оно доступно для широкой аудитории с 2018 года, а 2022 году было одобрено рабочей группой Евразийской экономической комиссии по формированию общих подходов к регулированию обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза.

Руководство было разработано с целью развития Правил GMP Евразийского экономического союза, и, по мнению рабочих групп ЕЭК и Евразийского отделения ISPE, обеспечит:

• эффективность инспекционных процессов оценки соответствия фармацевтических производителей требованиям GxP, основанную на достоверности предоставляемых документов, и, в конечном счете, на целостности исходных данных;
• предоставление консолидированных, наглядных рекомендаций регулируемым компаниям по риск-ориентированным стратегиям контроля на основе выполнения требований к целостности и надежности данных в контексте современных отраслевых практик;
• поддержку эффективному внедрению элементов целостности данных в планирование и проведение процесса квалификации GxP-критичных поставщиков;
• Пополнение процедурной базы, соответствующей нормативным требованиям к управлению компьютеризированными системами, изложенным в приложении 11 к Правилам GMP ЕАЭС (Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 77).

Ознакомиться с Руководством можно на сайте ФБУ «ГИЛС и НП» https://gilsinp.ru/?page_id=4818

***

Справочно: Торжественное вручение премии SCM Pharm состоялось 21 октября 2022 года в отеле The Carlton. Профессиональная премия фармацевтической логистики и качества SCM Pharm вручается с 2021 года. Символ Премии – Посох Асклепия. SCM Pharm – это сообщество руководителей и специалистов по логистике и качеству фармацевтических производителей, дистрибьюторов, логистических и сервисных провайдеров.

PQE – международная консалтинговая Группа компаний, офисы представлены в 29 странах мира. Более 20 лет PQE оказывает поддержку мировым производителям лекарственных средств и медицинских изделий в области обеспечения качества. В странах СНГ PQE работает с 2011 года, за время работы на территории России и стран ЕАЭС реализовано более 120 проектов для большинства крупнейших предприятий фарминдустрии по оценке целостности данных, валидации компьютеризированных систем, квалификации помещений, инженерных систем и оборудования, проведению аудитов.

ФБУ «Государственный институт лекарственных средств и надлежащих практик» (ФБУ «ГИЛС и НП») является подведомственным учреждением Министерства промышленности и торговли Российской Федерации, уполномоченным с 2015 года на проведение инспектирования производителей лекарственных средств для медицинского применения, производство которых осуществляется за пределами Российской Федерации, на соответствие требованиям правил GMP в целях выдачи заключений о соответствии производителя лекарственных средств требованиям правил надлежащей производственной практики.

Компания IBC Clean-systems имеет многолетний успешный опыт создания чистых помещений, специалистами компании было спроектировано, построено и введено в эксплуатацию более 70 000 м2 чистых помещений для нужд различных отраслей, таких как фармацевтика, биотехнологии, здравоохранение, оптические и пластиковые производства, химическое производство, микроэлектроника, научно-исследовательские лаборатории.

Сфера деятельности IBC Clean-systems:

• Инжиниринг и проектирование
• Комплексные решения по созданию предприятий
• Поставка и монтаж конструкционных элементов (стены, потолки, окна, двери, напольное покрытие, дополнительные аксессуары и доборные элементы)
• Поставка и монтаж инженерного оборудования
• Поставка одежды и расходных материалов для чистых помещений
• Изготовление и поставка специализированной мебели из нержавеющей стали
• Выполнение проектов «ПОД КЛЮЧ»
• Проведение аттестации чистых помещений (DQ, IQ, OQ)
• Гарантийное и послегарантийное обслуживание оборудования и комплексных систем.

При решении задач обеспечения требуемых технологических параметров производственного процесса специалисты компании IBC Clean-systems основываются на комплексном подходе к строительству чистых помещений.
Производственный ресурс IBC Clean-systems – компания IBC Technologies – находится в г. Белград (Сербия). Площадь производства полного цикла конструкций и мебели для чистых помещений составляет 8 000 м2 с производительностью до 8 000 м2 сэндвич панелей в неделю. Основной офис расположен в Москве, компания имеет собственный штат проектировщиков, монтажников и сервис-инженеров.
Линейка стеновых панелей для чистых помещений PSW, производимых компанией IBC Clean-systems, позволяет строить ограждающие конструкции чистых помещений, соответствующие самым высоким требованиям. Толщина модульной панели составляет 60 мм, она герметична и обладает идеально гладкой поверхностью для удобства уборки.
Линейка панелей включает специальные пустотелые технические панели для прокладки коммуникаций PSW-T, пустотелые вентиляционные панели PSW-V, демонтируемые панели и потолочные панели CPSW. Панели разработаны для высокотехнологичных чистых помещений, включая стерильные помещения, где уделяется пристальное внимание к качеству уборки. Все компоненты конструкции соединяются полностью вровень и не содержат неровностей, в которых могут скапливаться частицы.
Все компоненты, применяемые в панели PSW делают ее полностью герметичной, исключающей возможность контаминации и применимой в чистых помещениях.
Компания IBC Clean-systems поставляет также трехслойные сэндвич-панели с наполнителем из минеральной ваты высокой плотности (rock wool), облицованные стальными листами толщиной 0,63 мм с абсолютно гладкой поверхностью. Стандартный цвет CPSW панели – белый, RAL 9010. Специально разработанный алюминиевый профиль, окантовывающий панель, препятствует выделению частиц наполнителя – минеральной ваты. Также он обеспечивает быстроту сборки, надежное соединение панелей и удобство герметизации стыков. Встроенный кабель-канал используется для про-кладки скрытой электропроводки, слаботочных кабелей

О ПРОЕКТЕ ДЛЯ КОМПАНИИ «АКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ»

IBC Clean-systems выполнила комплекс проектно-монтажных работ по строительству чистых помещений (строительство цеха по производству активных фармацевтических субстанций) для компании «Активный Компонент» – фармацевтической компании, специализирующейся на разработке и производстве АФС. Главная особенность реализации этого проекта – создание трех производственных участков внутри уже существующего здания. Требовалось построить полностью самонесущие чистые помещения высотой от 3 до 13 метров, так как использовать уже существующие металлоконструкции было нельзя. Жесткость конструкций чистых помещений компании ZMAI позволила реализовать столь непростую задачу. Помимо технического преимущества есть существенная экономия на дополнительных металлоконструкциях (вертикальных и горизонтальных), в которых нет необходимости за счет особенности сэндвич-панелей компании IBC Clean-systems» – Милош Голубович, директор проектов IBC Clean-systems.

В настоящий момент компанией реализуется самый крупный проект в сфере строительства чистых помещений в Европе: создание комплекса чистых помещений для микроэлектроники общей площадью 40 000 м2. Предполагается создание помещений классов чистоты от ИСО 8 до ИСО 4.

Контакты: 
ООО «Клин Системс»
111141, г.Москва 1-й проезд Перова поля, д. 9,стр.5
Телефон: +7 (495) 727 05 28
E-mail: info@clean-systems.ru